季刊2021第一期.pdf
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目录 CONTENT 1 实验室新闻 科研动态 2 13 学术交流 人才招聘 16 17 第一单位 SCI 论文 Ａ Ｍ 中国科学院动物模型与人类疾病机理重点实验室 Key Laboratory of Animal Models and Human Disease Ｈ Ｄ Mechanisms of Chinese Academy of Sciences 季刊 2021 年第 1 期 实验室新闻 实验室新闻 “2021 肿瘤生物学研讨会（第一期）”举办 1 月 4 日，由重点实验室陈策实课题组主办的“2021 肿瘤生物学研讨会（第一期）”成功举办，来 自汕头大学的崔玉坤教授、中南大学周文教授及汕头大学副教授刘静作了学术报告。 重点实验室召开 2021 年第一次 PI 例会 2 月 3 日，重点实验室召开 2021 年第一次 PI 例会。会议根据重点实验室的经费情况，对奖励政 策进行了相应调整；此外针对重点实验室的学科布局，进行了整体讨论和规划。 重点实验室成功举办 2021 年第一次学术论坛 3 月 18 日下午，由重点实验室主办的 2021 年第一次学术论坛在昆明动物所举行。该论坛分为特 邀报告和研究生报告两个环节，由陈勇彬研究员主持。来自重点实验室的蒋德伟副研究员以及三位 研究生罗梦婷、蔡欣和陆慧娟依次为大家作了学术报告。 重点实验室召开 2021 年第二次 PI 例会 3 月 18 日，重点实验室召开 2021 年第二次 PI 例会。会议主要针对即将到来的对云南省重点实 验室评估进行了讨论，对人员和成果进行了明确划分，初步安排了代表性成果的撰写方式。 “2021 肿瘤生物学研讨会（第二期）”举办 3 月 30 日，由重点实验室陈策实课题组主办的“2021 肿瘤生物学研讨会（第二期）”成功举办， 中山大学药学院万国辉教授、中山大学口腔医学研究所王智教授与中山大学附属第一医院张弩教授 分别作了学术报告。 1 Ａ Ｍ 中国科学院动物模型与人类疾病机理重点实验室 Key Laboratory of Animal Models and Human Disease Ｈ Ｄ Mechanisms of Chinese Academy of Sciences 季刊 2021 年第 1 期 科研动态 科研动态 新型冠状病毒小分子抑制剂研究 由新型冠状病毒 SARS-CoV-2 引起的 COVID-19 大流行持续对全球公共卫生造成严重威胁。截 至 2021 年 1 月底，该病毒已感染超过 1 亿例，并导致 240 多万例死亡。然而，至今尚缺乏抗 SARSCoV-2 的特效药物。因此针对新冠病毒的创新药物研发迫在眉睫。 重点实验室郑永唐课题组与四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室杨胜勇教授团队、雷 剑研究员团队合作研究新型冠状病毒小分子抑制剂取得重要进展，共同在 Science 上在线发表题为 “SARS-CoV-2 Mpro inhibitors with antiviral activity in a transgenic mouse model”的研究论文。 在新冠病毒的关键复制酶中，SARS-CoV-2 主蛋白酶 (Mpro) 在病毒复制过程中起关键作用。同时， Mpro 在 CoVs 中是保守的，且还没有发现 Mpro 的人类同源蛋白，这使得它成为理想的抗新冠病毒 的靶点广泛研究。目前已有多项关于 SARS-CoV-2 Mpro 抑制剂的研究被报道，但均局限于体外研究。 研究团队首先通过理性药物设计，基于已经上市的抗 HCV 药物特拉匹韦和波普瑞韦的双环脯氨 酸片段，设计并合成了 32 个包含双环脯氨酸片段的全新结构小分子化合物。这些化合物在体外均可 有效抑制 SARS-CoV-2 Mpro 活性，最高 IC50 值达到 7.6 nM。 SARS-CoV-2 Mpro 抑制剂的理性药物设计概念图 然后，该团队解析了酶抑制活性最高的代表性分子 MI-23 与 Mpro 复合物的晶体结构，发现小分 子紧密结合在共价结合在蛋白活性位点，占据蛋白 P1、P2、P3 位点，并与多个关键氨基酸产生氢键 作用。这种相互作用模式很好地印证了该团队的分子设计思想。 研究团队进一步开展了对这一系列化合物的体外细胞水平上的抗 SARS-CoV-2 病毒活性、大鼠 药代动力学性质和安全性等评价。针对挑选出的 20 个分子进行细胞水平的抗 SARS-CoV-2 病毒实验， 结果显示在不同细胞株均具有良好抗病毒效果。选择其中 6 个细胞活性较好的化合物进行药代动力 2 Ａ Ｍ 中国科学院动物模型与人类疾病机理重点实验室 Key Laboratory of Animal Models and Human Disease Ｈ Ｄ Mechanisms of Chinese Academy of Sciences 季刊 科研动态 2021 年第 1 期 学测试和体内安全性评价，结果 表 明 化 合 物 MI-09 和 MI-30 具 有良好的药代动力学性质和安全 性。 在 hACE2 转 基 因 小 鼠 模 型 上评价了化合物 MI-09 和 MI-30 SARS-CoV-2 Mpro-MI-23 晶体结构 的抗 SARS-CoV-2 感染效果。研究发现，口服或腹腔注射 MI-09 或 MI-30 可显著降低肺部病毒载量 和肺部病理损伤。经化合物处理的小鼠表现出轻度肺泡间隔增厚和炎症细胞浸润，而对照组表现为 中度症状。进一步研究发现，与对照组相比，经化合物处理感染小鼠模型肺中出现的中性粒细胞和 巨噬细胞更少，这表明免疫细胞浸润受到抑制。 综上所述，该研究工作报道了一系列高活性的全新结构新冠病毒 Mpro 小分子抑制剂，并从分子、 细胞和动物三个层面详细阐述了这些抑制剂的作用机理和抗病毒效果，从药代动力学性质和安全性 等方面证实该系列化合物具有开发成为抗 SARS-CoV-2 病毒药物的潜力。同时，这也是首次公开报道的新冠 Mpro 抑制剂在 SARS-CoV-2 感染小鼠模型的实验数据。 此项研究工作的报道，代表了口服 SARS-CoV-2 药物开 发的关键进展。 四川大学华西医院杨胜勇教授、雷剑研究员和中 科院昆明动物所郑永唐研究员为该研究论文共同通讯作 者；乔婧昕硕士、李越山博士、曾睿硕士、刘丰亮副研 究员、罗荣华高级实验师、黄冲博士、汪益妃硕士为共 同第一作者。该研究获四川省新冠应急攻关项目、四川 大学华西医院新型冠状病毒肺炎疫情科技攻关项目、国 家自然科学基金以及国家重点研发计划重点项目等资 助。 论文链接：https://science.sciencemag.org/content/ MI-09 和 MI-30 降低 SARS-CoV-2 感染小鼠模型 肺部病毒载量和肺部病理损伤 early/2021/02/17/science.abf1611 利用仿生肠芯片研究新冠病毒感染诱发肠组织损伤研究进展 重点实验室郑永唐课题组通过与中科院大连化学物理研究所秦建华研究员团队合作，建立了一 种仿生肠芯片感染模型，研究探索了新冠病毒感染导致的肠屏障损伤、肠粘液细胞分布异常等一系 3 Ａ Ｍ 中国科学院动物模型与人类疾病机理重点实验室 Key Laboratory of Animal Models and Human Disease Ｈ Ｄ Mechanisms of Chinese Academy of Sciences 季刊 科研动态 2021 年第 1 期 列病理改变，为新冠病毒致病机理、传播途径研究和快速药物评价等提供了新的思路和方法。 临床发现，新冠病毒感染病人主要以呼吸道症状为主，但仍有 20% ～ 50% 的患者具有明显的胃 肠道症状，包括腹痛、腹泻、便血，甚至肠道穿孔等。另有报道在 COVID-19 患者的粪便样本中可 发现病毒 RNA，提示肠道有可能是新冠病毒攻击的另一个主要靶器官。尽管已有基于细胞和动物水 平的感染模型，但针对新冠病毒诱发肠道感染的研究并不多，感染机制仍不清楚。特别是现有研究 模型仍然存在一定局限，尚难以反映人体肠道组织界面、多细胞组成及粘液分泌等器官特异性关键 特征。 人体内肠道具有消化、吸收和分泌等功能，也是人体最大的免疫器官。肠道组织包含复杂的多 细胞成分、肠绒毛结构、粘膜和微生物菌群等，其中肠上皮组织屏障对于维持宿主—微生物稳态和 抵御外界病原体感染至关重要。本工作从人体肠道结构和功能特点出发，仿生建立了一种多层设计 的可灌注肠芯片装置，模拟包含多种人源肠细胞、组织界面、3D 细胞基质和机械流体等复杂因素的 肠组织微环境。实验中，研究者通过在多层肠芯片装置上下侧腔室内进行人肠上皮细胞、黏液分泌 细胞、人脐静脉血管内皮细胞和人免疫细胞的 3D 动态共培养，可形成具有人肠上皮—血管内皮界面 特征的肠组织屏障，并呈现典型的肠绒毛结构、粘液分泌和屏障完整性等功能。 利用该芯片装置，研究者在中科院昆明动物所 BSL-3 实验室内开展新冠病毒感染研究。当肠芯 片装置暴露于新冠病毒后，在人肠上皮细胞内可见大量病毒复制，同时出现绒毛破坏，粘液分泌细 胞分布异常，钙粘蛋白表达水平降低等多种肠组织屏障损伤改变。此外，病毒感染还可导致血管内 皮细胞损伤，细胞数量明显减少以及细胞间连接蛋白 (VE-cadherin) 表达降低等改变。转录组分析发 现，病毒感染可诱发人肠上皮细胞和血管内皮细胞出现异常响应，包括免疫反应相关信号通路激活、 促炎细胞因子和趋化因子相关基因表达升高等一系列变化。 本工作中，研究者首次尝试利用微流控仿 生肠芯片装置探究新冠病毒诱发的肠道感染， 发现新冠病毒可导致人肠组织屏障功能障碍， 内皮细胞损伤和炎症反应等一系列病理过程。 这种肠芯片感染模型可在一定程度上反映基于 组织水平的肠器官生理特点以及对新冠病毒的 病理响应，并具有建模周期短、耗费低和易于 动态观测等优势。后续工作可进一步结合人体 多种肠道免疫细胞和肠道微生物等因素，在芯 片上建立更加复杂的肠道免疫微环境，对于深 入研究肠道病原体与宿主间相互作用以及病毒 感染 SARS-CoV-2 的人肠芯片结构示意图 4 Ａ Ｍ 中国科学院动物模型与人类疾病机理重点实验室 Key Laboratory of Animal Models and Human Disease Ｈ Ｄ Mechanisms of Chinese Academy of Sciences 季刊 2021 年第 1 期 科研动态 传播途径等具有重要意义。 该工作于近日发表在 《科学通报》 (Science Bulletin) 上。 中科院大连化学物理研究所郭雅琼、 王亚清、 邓鹏伟以及中科院昆明动物所罗荣华高级实验师和宋天章博士为共同第一作者；中科院大连化学物 理所秦建华研究员和中科院昆明动物所郑永唐研究员为共同通讯作者。 研究发现 T 细胞免疫重塑在新冠肺炎康复中发挥关键作用 T 细胞在新冠肺炎的发病机制中起到非常复杂的作用，既可能因促炎作用加重病情，也可形成 持久的免疫记忆防止再次感染。目前我们对 T 细胞免疫从新冠肺炎病人感染到康复过程中的变化却 知之甚少，严重阻碍了新冠肺炎免疫病理的研究。 重点实验室郑永唐课题组、姚永刚课题组与云南省传染病专科医院开展合作，依照医学伦理和 规范采集该院 18 名新冠肺炎患者在感染期、恢复期和康复期的外周血单个核细胞，进行了全转录组 测序和分析。研究团队发现新冠肺炎康复过程中，快速减弱的干扰素反应和体液免疫是重要特征， 而 T 细胞的免疫重塑则是主要事件。在 mRNA、lncRNA 和 miRNA 分析结果相互验证的基础上，该 团队发现活化蛋白 1 相关信号通路的激活所驱动的 T 细胞免疫在针对新冠肺炎的免疫保护中发挥了 关键作用。这种免疫应答受到磷酸化、转录因子、染色质重塑等多层次的调控，具有多功能、多分 化途径和不受患者临床病征影响的特征，患者康复后依然活跃。研究结果表明有效的 T 细胞免疫对 于新冠肺炎的预防具有重要意义，为新冠肺炎疫苗的开发提供了基础数据和创新思路。 在新冠肺炎康复的免疫重塑过程中，T 细胞免疫的调控起到核心作用 5 Ａ Ｍ 中国科学院动物模型与人类疾病机理重点实验室 Key Laboratory of Animal Models and Human Disease Ｈ Ｄ Mechanisms of Chinese Academy of Sciences 季刊 科研动态 2021 年第 1 期 该项研究成果以“Longitudinal transcriptome analyses show robust T cell immunity during recovery from COVID-19”为题，发表在 Signal Transduction and Targeted Therapy 期刊上。中科院昆明动物所 郑宏毅、徐敏博士，云南省传染病专科医院检验科杨翠先博士为该论文的共同第一作者；昆明动物 所郑永唐、姚永刚研究员，云南省传染病专科医院董兴齐主任医师为共同通讯作者。 论文链接：https://www.nature.com/articles/s41392-020-00457-4 利用病毒介导的基因编辑技术在成年猕猴上成功复制出孤独症的行为学表型 孤独症谱系障碍 (Autism Spectrum Disorder, ASD) 是一类严重的发育障碍性疾病。其特征是患者 出现类似孤独症的行为，如社会交流障碍，语言交流障碍和重复刻板行为等，罹患 ASD 疾病的少年 儿童很难接受正常的教育过程并融入社会。目前 ASD 的发病机制并不完全清楚，但已有充分的证据 表明 MECP2 基因突变与该疾病的发生有着密切联系。因此通过基因编辑技术在动物体内对 MECP2 基因进行编辑和建模是目前研究该疾病的重要手段。而非人灵长类，尤其是猕猴属于群居动物，与 人类的基因相似度高达 93.5%，与人类在生理结构、发育过程、大脑功能和行为表现上非常相近。在 研究具有典型社交障碍的 ASD 疾病方面，非人灵长类具有明显优势，因此研究 MECP2 基因在非人 灵长类体内产生的病理学效应具有深远的意义。目前主流的 MECP2 转基因非人灵长类模型主要基于 胚胎转基因技术构建，虽然此类猴模型具有非常重要的应用前景，但其存在制作周期长、成功率低、 成本高及嵌合体等问题。 重点实验室胡新天课题组通过合作研究，基于 AAV 病毒介导的 CRISPR/Cas9 技术，向成年猕猴 海马脑区直接注射携带 CRISPR/Cas9 的腺相关病毒，直接编辑成年猕猴海马脑区的 MECP2 基因， 发现猕猴可出现一系列类似于孤独症患者核心症 状的行为学改变，实现了基因编辑猕猴并在短期 内诱导出现疾病表型的研究目的。 针对上述问题，研究者将携带 CRISPR/Cas9 的腺相关病毒特异地注射到猕猴调控社交记忆 的海马脑区，这些病毒表达后可以激活 CRISPR/ Cas9 工具，从而对猕猴海马脑区的 MECP2 基因 进行编辑。在病毒注射后，研究人员通过对猕猴 多种行为的长期跟踪监测后发现：基因编辑猕猴 出现了社交障碍，睡眠节律紊乱等多种与孤独症 患者核心症状十分相似的行为改变。有趣的是， 刻板运动等另一部分孤独症核心症状却没有在 通过直接向猕猴海马脑区注射 AAV 病毒对 MECP2 基因进行编辑，成 功诱导猕猴出现了部分 ASD 疾病的表型 6 Ａ Ｍ 中国科学院动物模型与人类疾病机理重点实验室 Key Laboratory of Animal Models and Human Disease Ｈ Ｄ Mechanisms of Chinese Academy of Sciences 季刊 2021 年第 1 期 科研动态 这些基因编辑猴中被观察到。此现象提示我们，有可能不同的脑区在该疾病的发生发展中扮演着不 同的角色，通过此研究方法，我们可以拆分复杂脑疾病不同症状与不同脑区间的联系。同时研究结 果显示该技术能够快速高效地在猕猴上复制出疾病相关的症状，为今后探索快速构建转基因工程猕 猴疾病模型奠定了十分良好的基础。 该研究于近期在 Science Bulletin 杂志在线发表，该研究工作主要由中科院脑科学与智能技术卓 越创新中心 ( 神经科学研究所 ) 与中科院昆明动物研究所联合博士后吴诗昊完成，中科院上海神经研 究所的仇子龙研究员，中科院昆明动物研究所胡新天研究员以及云南省第二人民医院的尹勇副院长 为该论文的共同通讯作者。复旦大学李霄博士，云南中医药大学的秦冬冬教授以及中科院昆明动物 研究所的张琳恒为本文共同第一作者。 此项目得到了国家自然科学基金委、中科院战略重点研究计划以及国家重点研发计划等项目的 资助。 论文链接：https://doi.org/10.1016/j.scib.2020.12.017 精神分裂症整合组学研究进展 精神分裂症 (Schizophrenia，SCZ) 是一种病因未明的重性精神疾病。SCZ 的全球终身患病率约为 1%，常发病于青壮年，且不到 50% 患者能获得较好预后。由于高复发率、致残率和自杀率， SCZ 给人类带来了沉重的精神和经济负担。SCZ 的遗传力高达 80%，表明遗传风险因素在 SCZ 中起主要 作用。虽然在过去的数十年中，精神分裂症全基因组范围内的关联研究 (GWAS) 鉴别到系列风险遗 传变异，但由于遗传异质性和连锁不平衡，如何从 GWAS 发现的基因座中进一步鉴别风险基因仍然 是个挑战。整合组学研究为风险基因的鉴别提供了一种可行的方法，通过整合大规模的 GWAS 研究 和表达数量性状基因座 (eQTL) 数据，目前已经报道了多个精神分裂症风险基因。然而，目前用于整 合分析的 GWAS 遗传关联数据和 eQTL 数据均主要来自欧洲人群。 重点实验室罗雄剑课题组利用整合组学研究方法 (SMR 和 TWAS) 对来自于亚洲人群的 GWAS （22,778 例病例和 35,362 例对照样本）和 eQTL(N=162) 进行了整合分析，鉴定到东亚人群特异的精 神分裂症风险易感基因 TMEM180。不同的整合分析均提示 TMEM180 的表达降低与精神分裂症风险 显著相关 (TWAS P = 2.89×10-14，SMR P = 6.04×10-5)。进一步的表达分析表明 TMEM180 在 SCZ 患 者中表达显著下调 (P = 8.63×10-4)。此外，TMEM180 在 SCZ 患者大脑中表达显著降低 (P = 1.87×10-5)。 最后，利用神经干细胞模型进行增殖、分化实验以及转录组分析等手段探索 TMEM180 在精神分裂症 发病中的作用，结果表明 TMEM180 表达敲低造成神经发育异常，并影响发育和突触传递等 SCZ 相 关通路。 7 Ａ Ｍ 中国科学院动物模型与人类疾病机理重点实验室 Key Laboratory of Animal Models and Human Disease Ｈ Ｄ Mechanisms of Chinese Academy of Sciences 季刊 科研动态 2021 年第 1 期 这个研究通过整合分析方法鉴别出东亚 人群特异的精神分裂症易感基因 TMEM180， 并结合神经干细胞模型进一步阐明风险基因 TMEM180 在 SCZ 发生中的潜在致病机理。 同时，该研究也表明在中国人群中开展精神 分裂症遗传研究和表达数量性状基因座分析 的重要性和必要性。 该 研 究 成 果 以“Integrative analyses followed by functional characterization reveal TMEM180 as a schizophrenia risk gene”为题 发表于 Schizophrenia Bulletin。中科院昆明动 物所的王俊阳博士研究生、李晓艳博士研究 Tmem180 低表达促进神经干细胞增殖 生和李慧娟博士研究生为本文的共同第一作者，罗雄剑研究员和肖潇副研究员为文章的通讯作者。 该研究得到了国家自然科学基金、云南省科技厅创新研究团队以及云南省杰出青年项目的资助。 文章链接：https://doi.org/10.1093/schbul/sbab032 发现五味子三萜化合物 PC3-15 通过靶向 E2 泛素结合酶 UbcH5b 增加拉帕替尼治疗 TNBC 敏感性 三阴性乳腺癌是严重威胁女性健康的恶性肿瘤，目前缺乏有效的治疗靶点以及治疗药物，化疗 是其主要的治疗手段，然而很容易产生耐药。因此，发掘新的三阴性乳腺癌治疗靶点并开发新的治 疗药物是非常迫切的。 重点实验室陈策实课题组发现 UbcH5b 在拉帕替尼耐药的三阴性乳腺癌细胞中高表 达，敲低 UbcH5b 明显减弱了拉帕替尼诱导 的自噬，进而增加其治疗敏感性。UbcH5b 能在体外介导 HECTD3 的自身泛素化，基于 此，他们构建了高通量的药物筛选系统。同 时，与昆明植物所普诺 • 白玛丹增课题组合 作构建了天然产物化合物库。从该化合物库 中，研究团队筛选到一系列的五味子三萜化 PC3-15 靶向 UbcH5b，增加拉帕替尼治疗 TNBC 敏感性 合物，包括 PC3-15 能够有效的抑制 UbcH5b 8 Ａ Ｍ 中国科学院动物模型与人类疾病机理重点实验室 Key Laboratory of Animal Models and Human Disease Ｈ Ｄ Mechanisms of Chinese Academy of Sciences 季刊 2021 年第 1 期 科研动态 介导的 HECTD3 的自身泛素化。利用 SPR 等技术，明确了 PC3-15 直接结合 UbcH5b。研究者进一 步在三阴性乳腺癌细胞系以及裸鼠移植瘤模型中证明了 PC3-15 能够抑制拉帕替尼诱导的自噬，并增 加其治疗敏感性。该研究提示了 UbcH5b 可能是三阴性乳腺癌潜在的治疗靶点，其抑制剂五味子三 萜 PC3-15 可为研发三阴性乳腺癌的治疗药物提供先导化合物。相关研究结果以“Targeting ubiquitin conjugating enzyme UbcH5b by a triterpenoid PC3-15 from Schisandra plants sensitizes triple-negative breast cancer cells to lapatinib”为题发表于《Cancer Letters》。 昆明动物研究所陈策实课题组博士研究生黄茂波、昆明植物研究所普诺·白玛丹增课题组博士生 周元飞以及宝鸡文理学院段东柱博士为该论文的共同第一作者，陈策实研究员与普诺·白玛丹增研究 员为共同通讯作者。该工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金等项目的资助。 发现 G6PD 抗氧化应激不依赖氧化磷酸戊糖途径 戊糖磷酸通路是重要的葡萄糖代谢分支，分为氧化磷酸化 (oxPPP) 和非氧化磷酸化 (non-oxPPP) 两个阶段。戊糖磷酸通路产生的 5- 磷酸核糖和 NADPH，在核苷酸、脂肪酸合成以及维系细胞内氧 化还原稳态具有重要生物作用。6- 磷酸葡萄糖脱氢酶 (G6PD) 是氧化磷酸戊糖途径 (oxPPP) 中的第一 个限速酶，其在氧化 6- 磷酸葡萄糖时生成的 NADPH 是胞质内还原当量的重要来源。在肿瘤中围绕 G6PD 脱氢酶活性的功能研究已被大量报道。从遗传上看，人群中有着一定比例的 G6PD 酶活突变携 带者 ( 蚕豆病 )，但目前为止并无 G6PD 基因完全缺失的相关病例报道；推测完全缺失 G6PD 的生物 体无法正常发育或存活，这提示 G6PD 可能存在有别于传统酶活的重要生物学功能。 重 点实验室 陈策 实课题 组通过 与 首 都 医 科 大 学 李 兵 辉 团 队 合 作， 在 Signal transduction and targeted therapy 杂 志 在 线 发 表 了 题 为 Glucose-6-phosphate dehydrogenase neutralizes stresses by supporting reductive glutamine metabolism and AMPK activation 的研究成果，揭示了葡萄糖 6 磷酸脱氢 酶 (G6PD) 通过促进谷氨酰胺还原代谢维持 NADH/NAD+ 平衡以及 AMPK 的活化，从而发挥抗氧化 等应激的作用，并不依赖它的经典酶活性，即氧化磷酸戊糖途径。 在这项研究中，研究人员发现敲除 G6PD 的肿瘤细胞对缺氧、氧化应激等刺激极度敏感，这与 以往报道一致。意外的是，存在天然蚕豆病突变体，即使没有活性维持正常的脱氢酶活性和 oxPPP， 也与野生型 G6PD 一样、甚至有更好的抗氧化应激能力以维持细胞存活。研究人员发现这与 G6PD 传统酶活耦联的 NADPH 产生无必要关系，而与细胞内 NADH/NAD+ 稳态的维持密切相关。最近， 李兵辉团队建立了一个电子平衡模型揭示了 oxPPP 在缺氧和呼吸链抑制下会被抑制并代偿增强 nonoxPPP；同时还发现细胞可以全面重新编程其代谢途径，如葡萄糖发酵和还原性谷氨酰胺代谢，通 过促进电子传递来减轻应激刺激。与之相似，研究人员通过代谢组学分析发现敲除 G6PD 的肿瘤细 胞中 NADH/NAD+ 比例异常升高，谷氨酰胺还原性代谢途径受到明显抑制。与广泛报道的 NADPH/ 9 Ａ Ｍ 中国科学院动物模型与人类疾病机理重点实验室 Key Laboratory of Animal Models and Human Disease Ｈ Ｄ Mechanisms of Chinese Academy of Sciences 季刊 2021 年第 1 期 科研动态 NADP+ 在细胞抗氧化应激中起主要作用不同，研究者发现利用化合物 α 酮戊二酸、丙酮酸等处理， 或表达工具酶 LbNOX 恢复 NADH/NAD+ 稳态，而不是 NADPH/NADP+，能有效提升 G6PD 缺失 细胞的抗氧化应激能力。进一步研究发现，电子传递链抑制剂 AntiA 处理能诱导野生型肿瘤细胞 AMPK T172 磷酸化以对抗应激，而在 G6PD 缺失细胞中 AMPK 的活化则被显著延迟。同样，使用 AMPK 激动剂 AICAR 则能显著提升 G6PD 缺失细胞应对氧化应激的能力。 总的来说，研究人员发现 G6PD 可以支持还原性谷氨酰胺代谢以维持 NADH/NAD+ 稳态以及 AMPK 信号的激活，这对于细胞抵抗过氧化氢、缺氧和抑制电子传递链所引起的应激等是必不可少的。 有趣的是，与野生型 G6PD 相似，存在天然蚕豆病突变体 G6PD，即使丧失活性亦能有效地恢复谷氨 酰胺的还原性代谢和 AMPK 激活来拮抗应激。该研究揭示了之前未被明确的 G6PD 的功能，这些功 能在肿瘤细胞抗氧化应激中具有重要意义，而与其 oxPPP 酶活性抗氧化机制完全不同。该发现将有 助于更好地理解 G6PD 的生理作用及其与人类疾病的关系。 该项工作李兵辉教授和陈策实研究员为论文共同通讯作者，天津医科大学钟本富博士和中科院 昆明动物研究所蒋德伟副研究员为本文共同第一作者，技术员洪阳、李立方博士和博士生阳荣辉等 也有重要贡献；清华大学国家蛋白质中心刘晓惠教授团队对本研究代谢组学提供了技术支持和帮助。 感谢国家自然科学基金委以及 云南省基础研究计划和创新团 队对本项研究工作的资助支持。 原文链接：https://www. nature.com/articles/s41392-02000399-x#article-info 通过干预 TRPV3 研发具有止痒和镇痛功能的候选药物 瘙痒是最为常见的皮肤疾病，几乎所有人在生命历程中都遭受过瘙痒的困扰。瘙痒患者的反复 抓挠会导致痒因子的释放和皮肤损伤的加剧，严重地影响患者的心理健康和生活质量。瘙痒的病因 极其复杂，如血液系统恶性肿瘤，肾功能衰竭，内分泌和代谢改变等内部因素，以及湿度和化学刺 激等环境因素均能诱发瘙痒。鉴于瘙痒的病因非常复杂，开发安全有效的治疗药物极其困难。 重点实验室赖仞课题组联合泰国孔敬大学 Chantana Boonyarat 课题组，筛选到一个具有止痒和镇 痛活性的先导化合物，该化合物选择性靶向 TRPV3 通道发挥其止痒和镇痛活性。 TRPV3 通道是钙离子通透的非选择性阳离子通道，主要分布于皮肤角质化细胞。遗传学和药理 学研究表明 TRPV3 通道与皮肤的多种生理和病理功能密切相关，是介导瘙痒的重要靶点。研究者采 10 Ａ Ｍ 中国科学院动物模型与人类疾病机理重点实验室 Key Laboratory of Animal Models and Human Disease Ｈ Ｄ Mechanisms of Chinese Academy of Sciences 季刊 2021 年第 1 期 科研动态 用 Flexstation 和钙荧光成像技术对功能化合物进行活性跟踪，全细胞膜片钳对瘙痒相关靶点进行功 能筛选，以及小鼠瘙痒和镇痛模型进行止痒镇痛活性评价，发现了具有高选择性和高活性的 TRPV3 通道抑制剂 citrusinine-II。该化合物通过与 TRPV3 通道跨膜螺旋上的 Y564 形成 π-π 键，抑制 TRPV3 通道的激活。动物实验发现 citrusinine-II 能够有效地缓解 AEW 诱导的小鼠慢性瘙痒和组胺诱导的小 鼠急性瘙痒，同时 citrusinine-II 对于多种小鼠疼痛模型具有显著的镇痛活性。该研究发现了化学结构 和止痒镇痛机理明确、安全性高的先导分子，为奥姆斯特德综合征和遗传性掌跖角皮病等顽固性瘙 痒和疼痛疾病的治疗提供了新思路。 该研究成果以“A plant-derived TRPV3 inhibitor suppresses pain and itch”为题发表在药理学权威 期刊 British Journal of Pharmacology 杂志，并已申请发明专利保护。中国科学院昆明动物研究所韩亚 蓝、罗安纳和 Peter Muiruri Kamau 博士为该论文共同第一作者，中国科学院昆明动物研究所赖仞研 究员、罗雷博士和泰国孔敬大学的 Chantana Boonyarat 教授为共同通讯作者。 该研究得到国家自然科学基金委国际合作项目、中国科学院先导专项、云南省重大专项等项目 的资助。 论文链接：https://bpspubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bph.15390 银环蛇毒素研究及临床抗银环蛇血清评价取得进展 蛇伤是一种被忽视的热带病，世界上每年都会导致超过 10 万人死亡及 40 万人伤残。这一情况 在我国也较为明显。我国毒蛇种类多样，分布广泛，并且随着我国经济活动范围的扩大，蛇类的栖 息环境越来越恶劣。蛇类面临巨大的生存压力，导致了其主要分布于受人类活动影响较小的偏远山区。 恰恰是这些相对贫困的地方往往蛇伤高发，而往往由于经济原因或缺乏最佳的治疗药物——抗蛇毒 血清，导致了我国目前蛇伤患者有较高的伤残率和一定的死亡率。目前我国仅有上海赛伦生物技术 有限公司生产抗蛇毒血清，但该公司只有抗五步蛇毒血清、抗蝮蛇毒血清和抗银环蛇毒血清和抗眼 镜蛇毒血清，这就导致了在我国临床上会存在着同一抗蛇毒血清治疗不同毒蛇咬伤的情况，这其中 11 Ａ Ｍ 中国科学院动物模型与人类疾病机理重点实验室 Key Laboratory of Animal Models and Human Disease Ｈ Ｄ Mechanisms of Chinese Academy of Sciences 季刊 2021 年第 1 期 科研动态 往往会存在着一定的风险和误用。 本研究的主要对象是银环蛇，银环蛇是我国内陆毒性最强的毒蛇。我们通过传统分离纯化的方 法从银环蛇毒素中分离得到了高纯度的 a-bungarotoxin, b-bungarotoxin 和 g-bungarotoxin 三种银环蛇 毒素，通过三种不同的给药方式测定其半数致死剂量，明确 b-bungarotoxin 是其中毒性最强，含量最 多的毒素，是银环蛇咬伤致死最主要的成分，单独的抗 b-bungarotoxin 抗体就能有效的中和银环蛇毒 素。此外，我们对购买的商业用抗银环蛇毒血清与中国危害最为严重的九种毒蛇进行了抗体保护实验。 动物实验发现，商业用抗银环蛇毒血清除了可以中和银环蛇毒素外，对眼镜王蛇毒素也有一定的保 护作用，但对眼镜蛇毒以及与银环蛇同种属的金环蛇毒基本无保护作用，这一结论为今后抗银环蛇 血清治疗蛇伤提供了一定的指导和实验依据。 该研究以“Immunoreactivity and neutralization study of Chinese Bungarus multicinctus antivenin and lab-prepared anti-bungarotoxin antisera towards purified bungarotoxins and snake venoms”为题，作为当 期的封面文章发表在热带医学杂志《PLoS Neglected Tropical Diseases》。中科院昆明动物所李文辉副 研究员、安徽师范大学生科院吴孝兵教授为论文的共同通讯作者。安师大联培生林博与广州医科大 学张家瑞为文章的共同第一作者。该研究得到云南省重点领域和重点研发计划科技入滇专项的支持。 论文链接：https://journals.plos.org/plosntds/issue?id=10.1371/issue.pntd.v14.i11 银环蛇 Bungarus multicinctus 12 Ａ Ｍ 中国科学院动物模型与人类疾病机理重点实验室 Key Laboratory of Animal Models and Human Disease Ｈ Ｄ Mechanisms of Chinese Academy of Sciences 季刊 学术交流 2021 年第 1 期 学术交流 学术论坛 报告时间：2021 年 3 月 18 日 报告 1：RSK2-YB-1-KLF5 调控轴协作驱动 TNBC 细胞 增殖和肿瘤生长 报告人：蒋德伟副研究员 报告 2：北平顶猴 APOBEC3G 异常剪切降低了其对 HIV-1 基因组编辑压力 报告人：罗梦婷 博士生 报告 3：双相情感障碍风险基因 TRANK1 的功能研究 报告人：蔡欣 博士生 报告 4：银环蛇毒的快速检测及试纸条的开发研究 报告人：陆慧娟 硕士生 主持人：陈勇彬研究员 彩云医药讲坛 2019 年第 2 期，5 年 3月月2419日日 报告时间：2021 报告题目：Animal Models and Human Disease 报告题目：表型多样性产生和演化的驱动力 Mechanism – from mice to non-human - 马普学会计算生物学伙伴研究 报告人：中科院 primates 所徐书华研究员 报告人：德国马普学会精神疾病研究所 Christoph W. Turck 教授 主持人：罗雄剑研究员 主持人：姚永刚研究员 13 Ａ Ｍ 中国科学院动物模型与人类疾病机理重点实验室 Key Laboratory of Animal Models and Human Disease Ｈ Ｄ Mechanisms of Chinese Academy of Sciences 季刊 学术交流 2021 年第 1 期 特邀报告 报告时间：2021 年 1 月 4 日 报告题目：Poly rC binding protein 2 and breast cancer drug resistance 报告人：汕头大学崔玉坤教授 邀请人：陈策实研究员 报告时间：2021 年 1 月 4 日 报告题目：多发性骨髓瘤发病及耐药机制探讨 报告人：中南大学周文研究员 邀请人：陈策实研究员 报告时间：2021 年 1 月 4 日 报告题目：Notch signaling in Breast Cancers 报告人：汕头大学刘静副教授 邀请人：陈策实研究员 报告时间：2021 年 3 月 30 日 报告题目：表观遗传调控肿瘤免疫疗效的作用研究 报告人：中山大学万国辉教授 邀请人：陈策实研究员 14 Ａ Ｍ 中国科学院动物模型与人类疾病机理重点实验室 Key Laboratory of Animal Models and Human Disease Ｈ Ｄ Mechanisms of Chinese Academy of Sciences 季刊 学术交流 2021 年第 1 期 特邀报告 报告时间：2021 年 3 月 30 日 报告题目：口腔黏膜免疫稳态失衡和上皮癌变演进 报告人：中山大学口腔医学研究所王智教授 邀请人：陈策实研究员 报告时间：2021 年 3 月 30 日 报告题目：环状 RNA 来源的脑胶质瘤分子靶标 报告人：中山大学附一院张弩教授 邀请人：陈策实研究员 15 Ａ Ｍ 中国科学院动物模型与人类疾病机理重点实验室 Key Laboratory of Animal Models and Human Disease Ｈ Ｄ Mechanisms of Chinese Academy of Sciences 季刊 2021 年第 1 期 人才招聘 人才招聘 招聘岗位：特别研究助理 1 人 岗位职责： 1、独立或协助承担精神疾病的遗传机制和致病机理研究；2、积极申报各类科研及人才项目； 3、协助学科组长制定课题计划、数据分析及撰写研究论文； 4、协助学科组组长指导研究生。 招聘要求：1、已经或即将获得生物信息学学 / 遗传学 / 基因组学 / 统计学等相关专业博士学位；2、具 有扎实的基因组分析、二代测序数据分析等研究背景和经历，具备熟练的编程能力及扎实的 生物信息学基础，具有大规模数据处理经验及良好的科研报告撰写能力者优先考虑；3、以 第一作者 / 共同第一作者发表过 SCI 研究论文至少一篇；英语读写流利；4、积极上进的科 研热情，认真负责的工作态度，良好的学术道德与团队合作精神。 联 系 人：罗老师 luoxiongjian@mail.kiz.ac.cn 详情链接：http://www.kiz.cas.cn/qt/tzgg/zp/rczp/bsh/202103/t20210305_5970461.html 招聘岗位：科研助理 1 人 岗位职责：1、负责生物学数据的处理和分析；2、领导安排的其他事务。 招聘要求：1、已经或即将取得生物统计学 / 遗传学 / 生物信息学等相关专业的硕士学位，特别优秀的 可放宽至本科；2、具有良好的基因组分析、二代测序数据分析等研究背景和经历，具备熟 练的编程能力及良好的生物信息学基础；3、具有较强的学习能力，积极上进的科研热情， 认真负责的工作态度，且具有良好的学术道德与团队合作精神。 联 系 人：罗老师 luoxiongjian@mail.kiz.ac.cn 详情链接：http://www.kiz.cas.cn/qt/tzgg/zp/rczp/bsh/202103/t20210305_5970461.html 16 Ａ Ｍ 中国科学院动物模型与人类疾病机理重点实验室 Key Laboratory of Animal Models and Human Disease Ｈ Ｄ Mechanisms of Chinese Academy of Sciences 季刊 2021 年第 1 期 发表 SCI 论文 第一单位 SCI 论文 1. Jiang X, Liu B, Nie Z, Duan L, Xiong Q, Jin Z, Yang C, Chen Y. The role of m6A modification in the biological functions and diseases. Signal Transduct Target Ther, 2021, 6(1): 4. 2. Zhang CY, Xiao X, Zhang Z, Hu Z, Li M. An alternative splicing hypothesis for neuropathology of schizophrenia: evidence from studies on historical candidate genes and multi-omics data. Mol Psychiatry, 2021. doi: 10.1038/s41380-021-01037-w. 3. Wang JY, Li XY, Li HJ, Liu JW, Yao YG, Li M, Xiao X, Luo XJ. Integrative analyses followed by functional characterization reveal TMEM180 as a schizophrenia risk gene. Schizophr Bull, 2021. doi: 10.1093/schbul/ sbab032. 4. Huang M, Zhou Y, Duan D, Yang C, Zhou Z, Li F, Kong Y, Hsieh YC, Zhang R, Ding W, Xiao W, Puno P, Chen C. Targeting ubiquitin conjugating enzyme UbcH5b by a triterpenoid PC3-15 from Schisandra plants sensitizes triple-negative breast cancer cells to lapatinib. Cancer Lett, 2021, 504: 125-136. 5. Han Y, Luo A, Kamau PM, Takomthong P, Hu J, Boonyarat C, Luo L, Lai R. A plant-derived TRPV3 inhibitor suppresses pain and itch. Br J Pharmacol, 2021. doi: 10.1111/bph.15390. 6. Xu K, Zhang Y, Li J. Expression and function of circular RNAs in the mammalian brain. Cell Mol Life Sci, 2021. doi: 10.1007/s00018-021-03780-3. 7. Song TZ, Han JB, Yang X, Li MH, Zheng YT. Tissue distribution of SARS-CoV-2 in non-human primates after combined intratracheal and intranasal inoculation. Sci China Life Sci, 2021. doi: 10.1007/s11427-0201877-4. 8. Zhang DF, Li HL, Zheng Q, Bi R, Xu M, Wang D, Zhu GP, Li YY, Yao YG. Mapping leprosy-associated coding variants of interleukin genes by targeted sequencing. Clin Genet, 2021. doi: 10.1111/cge.13945. 9. Li S, Li X, Liu J, Huo Y, Li L, Wang J, Luo XJ. Functional variants fine-mapping and gene function characterization provide insights into the role of ZNF323 in schizophrenia pathogenesis. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet, 2021, 186(1): 28-39. 10. Li X, Yu Y, Lang F, Chen G, Wang E, Li L, Li Z, Yang L, Cao X, Fraser NW, Zhou J. Cohesin promotes HSV1 lytic transcription by facilitating the binding of RNA Pol II on viral genes. Virol J, 2021, 18(1): 26. 11. Li H, Yao YG, Hu XT. Biological implications and limitations of a cynomolgus monkey with naturally occurring Parkinson’s disease. Zool Res, 2021, (2): 38-140. 12. Zhang Y, Wang QQ, Zhao Z, Deng CJ. Animal secretory endolysosome channel discovery. Zool Res, 42(2): 141-152. 13. Tian RR, Yang CX, Zhang M, Feng XL, Luo RH, Duan ZL, Li JJ, Liu JF, Yu DD, Xu L, Zheng HY, Li MH, Fan HL, Wang JL, Dong XQ, Zheng YT. Lower respiratory tract samples are reliable for severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 nucleic acid diagnosis and animal model study. Zool Res, 2021, 42(2): 161-169. 17 Ａ Ｍ 中国科学院动物模型与人类疾病机理重点实验室 Key Laboratory of Animal Models and Human Disease Ｈ Ｄ Mechanisms of Chinese Academy of Sciences 季刊 2021 年第 1 期 18