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中国科学院动物模型 2019年 与人类疾病机理重点实验室 第3期 季刊 07-09月 A M Key Laboratory of Animal Models and Human Disease H D Mechanisms of Chinese Academy of Sciences A M 中国科学院动物模型与人类疾病机理重点实验室 Key Laboratory of Animal Models and Human Disease H D Mechanisms of Chinese Academy of Sciences 季刊 2019 年第 3 期 实验室新闻 实验室新闻 2019 年“疾病机理与动物模型”夏令营圆满落幕 7 月 15-20 日，由重点实验室和昆明动物所研究生部联合主办的“疾病机理与动物模型”2019 年夏 令营活动在昆明成功举行。来自中国药科大学、西北农林科技大学、华中科技大学、中南民族大学、 西南大学、四川农业大学、南京农业大学等 31 所高校的 60 名优秀大学生参加。 2019 年昆明国际肿瘤研究论坛顺利召开 7 月 24 日，由中国科学院昆明动物研究所、昆明医科大学第三附属医院（云南省肿瘤医院）主 办的“2019 年昆明国际肿瘤研究论坛”在昆明召开。来自国内外癌症研究领域的著名专家学者们将齐 聚一堂，围绕“癌症基础研究和临床治疗”的主题进行深入的探讨。重点实验室陈策实研究员和陈勇彬 研究员为大会的主要筹办人。 重点实验室 2019 学术年会暨成立 10 周年庆圆满落幕 8 月 6-9 日，重点实验室 2019 学术年会暨成立 10 周年庆在昆明顺利举行。会议包括专家报告、 研究生报告、墙报现场评比、颁奖与闭幕式等环节。来自重点实验室、香港中文大学、中国科学技 术大学、中南大学、苏州大学、郑州大学、安徽大学、安徽师范大学的近 300 名师生参加了该会议， 共享学术盛宴，一起见证和庆祝重点实验室的成长和壮大。 云南省神经科学学会第一届学术年会在昆明成功举办 8 月 7-9 日，云南省神经科学学会（YNSN）第一届学术年会在昆明成功举办。本次会议以遗传交叉、 临床研究、基础研究、AI 交叉为主题进行交流分享，每个主题论坛都邀请了该研究领域知名科学家 作会议报告，其中包括来自清华大学、中国科学技术大学、上海科技大学、中国科学院生物物理研 究所等高校及科研单位的 8 位特邀嘉宾。重点实验室徐林研究员为学会的理事长及会议的主要筹办人。 第十四届（2019）生物毒素毒理学术大会成功举办 8 月 16-19 日，由中国毒理学会主办、中国科学院昆明动物研究所承办的“第十四届（2019）生 物毒素毒理学术大会”在云南昆明举行。本次学术大会吸引了来自美国加州大学戴维斯分校、清华大学、 浙江大学等超过 50 个研究单位 300 余位科研人员参加。重点实验室赖仞研究员为本届大会的执行主 席，杨仕隆研究员为秘书长。 1 A M 中国科学院动物模型与人类疾病机理重点实验室 Key Laboratory of Animal Models and Human Disease H D Mechanisms of Chinese Academy of Sciences 季刊 2019 年第 3 期 科研动态 科研动态 揭示毒素 - 受体博弈对食物链结构影响的机制 食物链的结构，即由捕食者与被捕食者形成的连锁关系，通常由动物的体重、力量、速度以及 智力决定。生物毒素是产毒动物的一大进化创新，产毒动物的出现对食物链的结构产生了影响，决 定食物链结构的传统因素在产毒动物存在的生境中变得不再具有决定性（PNAS, 2018）。生物毒素 是产毒动物捕食猎物（PNAS, 2018; PNAS, 2013）、防御掠食者（Nat Commun, 2015; Sci Adv, 2017; Nat Commun, 2019）、应对竞争所使用的高效生化武器。因此，产毒动物通过利用这些生化武器“以 小博大”，常常在食物链中处于高级消费者的地位（PNAS, 2018）。因此，在产毒动物存在的食物链 中，生物毒素通过与响应受体的博弈实现共同进化，而博弈的结果直接决定了食物链的结构（PLoS Biol, 2018）。例如，蝎子是典型的肉食性产毒动物，通过其强大的毒液系统进行捕食或防御（Toxins, 2015; Sci Adv, 2017），使它们在食物链中往往作为高级消费者通过食物链来调控其他动物的种群数 量及分布。有趣的是，虽然拥有如此强大的生化武器，蝎子并非是所在食物链的顶级捕食者，暗示 了生物毒素并非总是毒素 - 受体博弈的优胜方。 2019 年 7 月 19 日，重点实验室赖仞研究团队、圣路易斯华盛顿大学崔建民研究组和浙江大学 杨帆研究组合作在 National Science Review 在线发表了题为 Molecular game theory for a toxin-dominant food chain model 的研究论文，以蝎子参与食物链结构的形成与演变为研究范式，从分子水平揭示了 的食物链内在分子博弈的现象和规律，讨论了毒素 - 受体博弈结果对食物链结构和捕食关系产生的 重要影响。 研究人员以蝎毒 BmK-M9 为代表，概括性地描述了 α 毒素与其受体肌肉钠通道（Nav1.4）的高 度亲和力。在大部分物种的 Nav1.4 上，α 毒素以几乎不可逆的方式结合猎物（昆虫或小型哺乳动物） 的 Nav1.4 并抑制钠通道的快失活，导致持续的神经冲动和肌肉强直，控制了猎物的运动系统从而麻 痹猎物。借助嵌合体构建、单分子荧光标记、分子互作结构模拟等技术，研究人员发现，产生这种 高亲和力的原因是 α 毒素和 Nav1.4 可以形成两对分子间作用力（42Y-1432K, 62K-1428D）。同时， α 毒素可以与细胞膜结合，进一步加强了 α 毒素和 Nav1.4 相互作用的效率。研究者在 Nav1.4 第四结 构域的电压敏感元件上标记了一个单分子荧光，发现 α 毒素阻滞了该结构域的在膜电位变化时的运动， 进而阻断了 Nav1.4 快失活门控，产生持续开放的现象。这个精巧的蛋白 - 蛋白相互作用极大程度地 影响了食物链的结构，使蝎子成为了从昆虫纲到哺乳纲动物的威胁。 有趣的是，研究人员发现一些食蝎两栖类无尾目在食物链中处于比蝎子更高等的捕食地位，它 2 A M 中国科学院动物模型与人类疾病机理重点实验室 Key Laboratory of Animal Models and Human Disease H D Mechanisms of Chinese Academy of Sciences 季刊 2019 年第 3 期 科研动态 们高度耐受蝎毒，在捕食蝎子的过程中不发生运动系统的异常。基于上述的分子相互作用原理，研 究人员揭示了食蝎的蛙类自身 Nav1.4 关键残基（1432K-E）的突变，使 α 毒素无法与其结合并发挥 作用。受体的进化赋予食蝎蛙类抵御蝎毒的能力，巧妙化解了蝎子的生化武器。该研究阐明了还提 示了，类似毒素 - 受体共同进化和相互博弈的机制和动态变化构成了产毒动物食物链演化的最基本 元素。 昆明动物研究所李博文博士、陆先翠博士、罗雷博士和圣路易斯华盛顿大学 Jonathan R Silva 博 士为共同第一作者。昆明动物 研究所赖仞研究员、杨仕隆研 究员、圣路易斯华盛顿大学崔 建民教授和浙江大学杨帆教授 为共同通讯作者。该研究受到 国家自然科学基金、中科院先 导专项、云南省的支持。 α 毒素与其受体的进化博弈结果决定了蝎子所在食物链的结构 表达 NKG2D 嵌合抗原受体 T 细胞能够高效杀伤胶质母细胞瘤及肿瘤干细胞 胶质母细胞瘤是中枢神经系统最具侵袭性的癌症。在过去的几十年中，尽管在外科、放疗和化 疗等传统治疗方案方面取得了一些进展，但由于脑肿瘤的生物学复杂性，胶质母细胞瘤患者的 5 年 生存率仍然低于 10%。因此，开发新的针对胶质母细胞瘤的治疗手段迫在眉睫。嵌合抗原受体 T 细 胞免疫疗法（CAR-T）在血液瘤中取得了巨大成功，为胶质瘤母细胞瘤治疗提供了新的思路。到目 前为止，基于 IL-13RA2、EGFRVIII 和 HER2 的 CAR-T 细胞已经在胶质母细胞瘤的临床治疗中进行 了测试，并取得了一定的疗效。此外，针对 EphA2, MUC1, EGFR, PD-L1, 和 PDPN 的 CAR-T 免疫治 疗目前正在进行胶质母细胞瘤的临床研究，但尚未公布结果。这些结果表明 CAR-T 细胞治疗可能是 一种新的治疗胶质母细胞瘤的方法。然而，目前 CAR-T 免疫疗法应用于胶质母细胞瘤治疗仍面临诸 多挑战，例如胶质母细胞瘤的高异质性和肿瘤微环境的免疫抑制等。因此新的 CAR-T 治疗靶点的发 掘仍显得非常有必要。 据文献表明，NKG2D 配体大量肿瘤中表达显著上调，例如肝癌、卵巢癌、胶质母细胞瘤、胰腺癌等， 而在正常组织中低表达或者不表达，是 CAR-T 治疗的理想靶点。在本研究中，作者首先在胶质母细 胞瘤细胞系、肿瘤干细胞和肿瘤组织中确认了 NKG2D 配体的高表达，然后以 NKG2D 胞外序列为 靶点识别域，4-1BB 和 CD3ζ 为共刺激信号构建了 CAR-T 细胞。实验结果表明 NKG2D CAR-T 细胞 3 A M 中国科学院动物模型与人类疾病机理重点实验室 Key Laboratory of Animal Models and Human Disease H D Mechanisms of Chinese Academy of Sciences 季刊 科研动态 2019 年第 3 期 在体外可以高效地杀死胶质母细胞瘤细胞系和肿 瘤干细胞，释放高浓度的细胞因子、穿孔素和颗 粒酶。在小鼠体内，NKG2D CAR-T 完全消除移 植瘤，并且无明显治疗相关毒性。此外，慢病毒 介导的 CAR 表达对 T 细胞的增殖、凋亡和基因 组稳定性无显著作用。以上结果证明了 NKG2D CAR-T 细胞以 NKG2D 配体依赖的方式高效地靶 向杀死胶质母瘤细胞和肿瘤干细胞，为 NKG2D CAR-T 的临床应用奠定了基础。相关研究结果 发表于著名学术期刊 J Immunother Cancer。 NKG2D CAR-T 细胞杀伤胶质瘤细胞示意图 Na+/K+-ATPase β2 亚基在胶质母细胞瘤功能机制研究 Na+/K+-ATPase 参与了肿瘤恶性进展相关的多条通路，是胶质母细胞瘤治疗和抗癌药物开发的 重要靶标。研究发现，临床上用作强心剂的强心苷类药物，是开发包括胶质母细胞瘤在内的有前景 的抗癌药物。强心苷作用的主要机理是通过结合 Na+/K+-ATPase α 亚基抑制酶活性，然而，有效抗癌 作用所需的高剂量会引起严重的心脏毒性。选择性地靶向在心脏中不表达的 Na+/K+-ATPase β2 亚基 （ATP1B2）或可避免心脏毒性，同时又达到靶向 Na+/K+-ATPase 的效果。重点实验室赵旭东课题组 研究发现 ATP1B2 高表达与胶质母细胞瘤患者预后不良显著相关。ATP1B2 沉默抑制胶质母细胞瘤细 胞增殖，诱导胶质母细胞瘤细胞 G2/M 期细胞周期停滞。ATP1B2 沉默通过诱导细胞内 Ca2+ 增加，激 活 p38 激酶途径诱导胶质母细胞瘤细胞凋亡。这些效果与经典的强心苷药物地高辛抗胶质母细胞瘤 效果相似。同时，ATP1B2 在胶质母细胞瘤干细胞（GSCs）中的表达高于胶质母细胞瘤细胞，其下 调诱导了胶质母细胞瘤干细胞凋亡。此外，ATP1B2 沉默显著抑制了胶质母细胞瘤体内肿瘤生长该研 究表明 ATP1B2 具有作为胶质母细胞瘤治疗靶点的潜力，为开发以 Na+/K+-ATPase 为靶点的抗胶质母 细胞瘤药物研究提供了基础（Am J Cancer Res, 2019, 9: 1293-308）。 抑制超级增强子能够下调 KLF5 在基底型乳腺癌细胞中的表达 转录因子 KLF5 在基底型乳腺癌中高表达，KLF5 能够促进细胞增殖、细胞存活和细胞迁移，并 且能够维持干性，因此 KLF5 被认为是基底型乳腺癌潜在的治疗靶点。 通过 ChIP-seq 实验，重点实验室陈策实课题组发现在基底型乳腺癌 HCC1806 和 HCC1937 细胞中， KLF5 基因的下游存在超级增强子信号。而且超级增强子抑制剂 JQ-1（JQ-1 靶向 BRD4，BRD4 为 4 A M 中国科学院动物模型与人类疾病机理重点实验室 Key Laboratory of Animal Models and Human Disease H D Mechanisms of Chinese Academy of Sciences 季刊 2019 年第 3 期 科研动态 超级增强子复合物成分之一）能够 抑 制 HCC1806 和 HCC1937 细 胞 中 KLF5 的表达，并且呈时间和浓度依 赖性。此外，另一种超级增强子抑 制 剂 THZ1（THZ1 靶 向 CDK7） 也 能够抑制 KLF5 的表达及基底型乳 腺癌细胞的生长。值得一提的是， 该研究团队的合作伙伴研发的另一 个 BRD4 抑制剂化合物 870 对 KLF5 的抑制效果远胜于 JQ-1。综上，该 实验结果提示 KLF5 受超级增强子 调控，抑制超级增强子能够作为一 种潜在的基底型乳腺癌治疗方法（Int J Biol Sci, 2019, 15: 1733-42）。 在基底型乳腺癌 HCC1806 和 HCC1937 细胞中 KLF5 基因下游存在超级增强子信号 A：基因组可视化分析显示 H3K27Ac 和 BRD4 在 KLF5 基因附近的结合特征（黑色 箭头指示 3 个 sgRNA 靶向的增强子在基因组的位置）；B：qPCR 检测 KRAB-dCas9 和 sgRNA 组合对 KLF5 mRNA 水平的影响；C：Western Blot 检测 KLF5 蛋白的变化； **, P<0.01, t-test。 报道最新版树鼩基因组（KIZ version 2）与数据库更新 树鼩是一种与实验大鼠差不多大小的小型哺乳动物，是灵长类动物的近亲，在生物医学研究中 颇具潜力。树鼩繁殖周期短（~6 周），每胎产仔数 2~5 只，饲养成本低，作为在某些方面替代非人 灵长类的实验动物，具有独特的优势。目前，树鼩已被用于感染性疾病如乙型肝炎、丙型肝炎、疱 疹病毒感染、禽流感病毒感染等模型创建，在视觉系统研究、近视模型，以及一些肿瘤模型构建方面， 显示了很好的前景。来自中国科学院昆明动物研究所的研究团队，对树鼩开展了长期而深入的研究， 先后主导完成了树鼩高质量基因组测定、基于树鼩精原干细胞的转基因技术突破、树鼩特殊遗传特 性和生活习性的解析等工作，拓展了人们对于这一新型实验动物的认识。 为了解决树鼩用于疾病动物模型创建时缺少基因组学等遗传信息的问题，2013 年，姚永刚课 题组牵头组织中科院动物模型与人类疾病机理重点实验室相关研究团队，联合华大基因，发表了利 用二代测序技术测定的中缅树鼩的全基因组（KIZ version 1: TS_1.0），较为全面地获取了树鼩的遗 传特性，证实树鼩与灵长类动物的亲缘关系最近（Fan et al. 2013, Nat Commun）。基于此版树鼩基 因组数据，姚永刚课题组建立了首个树鼩基因组数据库（TreeshrewDB v1.0, http://www.treeshrewdb. org/），实现了树鼩基因组数据的自由访问和共享，很好地促进了树鼩研究领域的发展。由于二代测 5 A M 中国科学院动物模型与人类疾病机理重点实验室 Key Laboratory of Animal Models and Human Disease H D Mechanisms of Chinese Academy of Sciences 季刊 2019 年第 3 期 序读长过短等技术局限，第一版树鼩基因组中存在一些问题，如拼装的基因组中缺口（Gaps）多达 223607 个，其中位于基因编码区的缺口有 2091 个。这些问题阻碍了我们进一步深入分析与挖掘树鼩 基因组信息。 近期，来自姚永刚研究团队的范宇博士利用单分子实时（Single molecular real-time, SMRT） 测序技术，结合高通量染色质构象捕获技术（Hi-C 技术 : high throughput chromosome conformation capture）测序数据，完成了新版的树鼩基因组（KIZ version 2: TS_2.0）高精度测序、组装和注释， 最终获得的树鼩基因组大小是 2.67Gb。其中，contig N50 为 3.2 Mb，长度比第一版树鼩基因组（TS_1.0） 提高了 146 倍。对 contigs 进行聚类与定序后，总共有 1728 个 contigs（~ 2.56Gb，占基因组大小的 96.2％）可锚定在 31 条假染色体（pseudo-chromosome）上，最终得到的 Scaffold N50 为 104Mb，实 现了树鼩基因组染色体水平组装。新版树鼩基因组填补了第一版基因组中约 73% 的拼装缺口（163,220 个），其中处于基因编码区的缺口全部得到填补。利用从头（de novo）预测、同源（homolog）预 测和转录组数据预测的等方法，对新版基因组进行注释共得到 23568 个基因，其中约 88.3%（20811 个）的基因添加与更新了功能注释信息。第二版树鼩基因组（KIZ version 2: TS_2.0）中，蛋白编码 基因的数量与序列长度较第一版基因组有明显的质量提升，基因结构的精确度也明显上升。基于第 二版基因组信息，范宇博士等人完成了基因组重复序列（Repeat content）的分析，发现 120 多个长 转座子和 400 多万个包含短重复序列（长度小于 150bp）和长重复序列（长度大于 5kb）的卫星区 域。对 LINE1（L1 long interspersed nuclear elements 1）的分析发现，树鼩基因组中的 LINE1 占基因 组的 18.54%，这种基因组占比和人类的类似。与包括人类、猕猴和小鼠的基因组结构变异（genomic structural variation）对比分析后发现，相比较于人类，树鼩基因组中含有 221 个结构变异，猕猴基因 组中有 188 个结构变异，而小鼠基因组中的结构变异多达 387 个。有趣的是，一些结构变异，如位 于 MYSM1 基因和 SLC35D1 基因间的区域，只出现在树鼩和灵长类动物中，这一结果也从结构变异 的角度说明，相比于小鼠，树鼩与灵长类动物在基因组方面有更高的相似性。 通过对 6 只野生树鼩的全基因组二代技术重测序，获得基因组水平上约 1280 万个单核苷酸遗 传变异信息。这些信息对了解树鼩的进化历史、表型特征和疾病模型创建等提供了基础。基于蛋白 编码基因区的单核苷酸变异信息，范宇等人分析了野生树鼩的多项群体遗传学参数，获取了关于树 鼩群体全基因组学水平的更多认识。如基于核苷酸多样性（π）的分析发现，树鼩蛋白编码基因区域 存在 30 个核苷酸多样性较高 (π> 0.025) 的区域，其中约 1/6 的区域位于主要组织相容性复合体 MHC （major histocompatibility complex）或免疫球蛋白（immunoglobulin）基因家族中，该结果间接提示， 树鼩免疫基因相对于基因组中其他基因，可能有较高的进化速率，这和树鼩免疫系统基因的特殊性 可能具有联系。 6 A M 中国科学院动物模型与人类疾病机理重点实验室 Key Laboratory of Animal Models and Human Disease H D Mechanisms of Chinese Academy of Sciences 季刊 2019 年第 3 期 为了更好地展示最新版的树鼩基因组信息，他们将新版基因组数据、注释信息、群体遗传学参数、 预测的基因共表达网络等数据，增加或更新在第二版树鼩基因组数据库（TreeshrewDB v2.0, http:// www.treeshrewdb.org/）中。这些用户友好型的数据库构建与更新，将为树鼩动物模型的研究提供相 关基础数据，有望继续惠及树鼩研究领域。 上述研究工作以“Chromosomal level assembly and population sequencing of the Chinese tree shrew genome” 为 题， 发 表 在 动 物 学 领 域 SCI 期 刊《Zoological Research》 上（ 论 文 链 接：www.zoores. ac.cn/EN/10.24272/j.issn.2095-8137.2019.063）。相信树鼩染色体级别的基因组组装与数据库建设这一 研究工作，能为国内成长起来的科技期刊助力发展，这也是落实国家《关于深化改革 培育世界一流 科技期刊的意见》文件精神的实际动作。该研究工作得到国家自然科学基金委、中国科学院和云南 省的资助。 最新版树鼩基因组（KIZ version 2）与数据库（www.treeshrewdb.org） 7 A M 中国科学院动物模型与人类疾病机理重点实验室 Key Laboratory of Animal Models and Human Disease H D Mechanisms of Chinese Academy of Sciences 季刊 学术交流 2019 年第 3 期 学术交流 学术论坛 2019 年第四期，9 月 18 日 报告 1：环境温度适应的微尺度进化 报告人：杨仕隆 研究员 报告 2：HCN channels as a target of formaldehyde modulates neuronal and synaptic activity in young adult APP/PS1 mice 报告人：杨春先 博士生（徐林课题组） 报告 3：Endogenous pore-forming protein complex targets acidic glycosphingolipids in lipid rafts to initiate endolysosome regulation 报告人：刘令珍 博士生（张云课题组） 报告 4： Long-term ICV saline injection did not induce significant CNS inflammation 报告人：张琳恒 博士生（胡新天课题组） 主持人： 陈勇彬研究员 彩云医药讲坛 2019 年第 6 期，7 月 26 日 2019 年第 2 期，5 月 24 日 stress-induced CXCL10/ 报告题目：ER Models and Human Disease 报告题目：Animal Mechanism – from mice to non-human CXCR3 pathway in retinal inflammation and primates neurodegeneration 报告人：德国马普学会精神疾病研究所 Christoph 报告人：美国德克萨斯大学张文波教授 W. Turck 教授 主持人：姚永刚研究员 主持人：周巨民研究员 8 A M 中国科学院动物模型与人类疾病机理重点实验室 Key Laboratory of Animal Models and Human Disease H D Mechanisms of Chinese Academy of Sciences 季刊 2019 年第 3 期 彩云医药讲坛 2019 年第 7 期，7 月 26 日 报告题目：水痘 - 带状疱疹病毒组织特异基因的 发现及水痘神经解毒新疫苗的研发 报告人：美国罗杰斯大学新泽西医学院朱桦教授 主持人：周巨民研究员 2019 年第 8 期，8 月 13 日 报告题目：非编码 RNA 对基因表达的调控 报告人：中国科学技术大学单革教授 主持人：梁斌研究员 2019 年第 9 期，8 月 20 日 报告题目：神经干细胞的调控机制与应用 报告人：中国科学院动物研究所焦建伟研究员 主持人：陈策实研究员 特邀报告 报告时间：2019 年 7 月 25 日 报告题目：Nuclear receptors and YAP signaling in hepatomegaly and liver regeneration 报告人：中山大学毕惠嫦教授 邀请人：陈勇彬研究员 9 A M 中国科学院动物模型与人类疾病机理重点实验室 Key Laboratory of Animal Models and Human Disease H D Mechanisms of Chinese Academy of Sciences 季刊 学术交流 2019 年第 3 期 特邀报告 报告时间：2019 年 7 月 26 日 报告题目：DNA 损伤信号网络与肿瘤 报告人：同济大学附属东方医院袁健教授 邀请人：陈勇彬研究员 报告时间：2019 年 7 月 26 日 报告题目：TRIMing RNA Virus Infection： Deciphering the innate immune mechanisms 报告人：美国田纳西大学李奎教授 邀请人：陈勇彬研究员 报告时间：2019 年 8 月 20 日 报告题目：蛋白质泛素化与人类疾病 报告人：湖南师范大学赵宇教授 邀请人：陈策实研究员 报告时间：2019 年 8 月 21 日 报告题目：Protumorigenic B cell subsets：regulation, function and significance 报告人：中山大学邝栋明教授 邀请人：陈勇彬研究员 10 A M 中国科学院动物模型与人类疾病机理重点实验室 Key Laboratory of Animal Models and Human Disease H D Mechanisms of Chinese Academy of Sciences 季刊 2019 年第 3 期 发表 SCI 论文 第一单位 SCI 论文 1. Li BW, Silva JR, Lu XC, Luo L, Wang YF, Xu LZ, Aierken A, Shynykul Z, Kamau PM, Luo AA, Yang J, Su DY, Yang F, Cui JM, Yang SL, Lai R. Molecular game theory for a toxin-dominant food chain model. Natl Sci Rev, 2019. doi: 10.1093/nsr/nwz097. [Epub ahead of print] 2. Yang D, Sun B, Dai H, Li W, Shi L, Zhang P, Li S, Zhao X. T cells expressing NKG2D chimeric antigen receptors efficiently eliminate glioblastoma and cancer stem cells. J Immunother Cancer, 7(1): 171. 3. Chen CH, Yang N, Zhang Y, Ding J, Zhang W, Liu R, Liu W, Chen C. Inhibition of super enhancer downregulates the expression of KLF5 in basal-like breast cancers. Int J Biol Sci, 2019, 15(8): 1733-1742. 4. Li S, Dai Z, Yang D, Li W, Dai H, Sun B, Liu X, Xie X, Xu R, Zhao X. Targeting β2 subunit of Na+/K+-ATPase induces glioblastoma cell apoptosis through elevation of intracellular Ca2. Am J Cancer Res, 2019, 9(6): 1293-1308. 5. Qin D, Zhang H, Zhang H, Sun T, Zhao H, Lee WH. Anti-osteoporosis effects of osteoking via reducing reactive oxygen species. J Ethnopharmacol, 2019, 28: 112045. 6. Fan Y, Ye MS, Zhang JY, Xu L, Yu DD, Gu TL, Yao YL, Chen JQ, Lv LB, Zheng P, Wu DD, Zhang GJ, Yao YG. Chromosomal level assembly and population sequencing of the Chinese tree shrew genome. Zool Res, 2019. doi: 10.24272/j.issn.2095-8137.2019.063. [Epub ahead of print] . 12 A M 中国科学院动物模型与人类疾病机理重点实验室 Key Laboratory of Animal Models and Human Disease H D Mechanisms of Chinese Academy of Sciences 季刊 2019 年第 3 期 13