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第6章 先导物的优化 Optimization of leads 1 第一节 概述 先导物可能活性不 强，作用特异性低， 也可能药物代谢动力 学性质不佳或存在不 良作用、毒性较大而 无效 2 药物临床试验淘汰原因 1990年 2000年 对ADME的早期评价，可降低药物研发中因PK/生物利用度不良 Pharm. Res. 24(5), 842-858, 2007 造成中止的比例。 2011-2012间临床II、III期淘汰分析 淘汰主因为药效不佳 Nat. Rev. Drug Discov. 569, 2013 3 一、优化的概念和基本方法 先导物的优化（optimization）—— 对先导物作结 构改造和修饰，以改善药效学和药动学性质，获 得疗效好、毒副作用小的新药结构 4 命中化合物（hit）——通过合理设 计或随机筛选得到，对特定的靶点 或作用环节具有初步活性。 Hit-to-lead 优化 分子结构、分子量等变化不大， 向类先导性和类药性过渡。 先导化合物（Lead）——具有类先 导性，药理活性可重复，有量效关 系，类似物有合理的构效关系。 Lead-to-candidate 优化 应具结构新颖性；应有较大的化学空 间进行优化；分子量不宜过大；尽可 能具类先导性和类药性。 强 度 一 般 在 1 μM （ 酶 ） 或 0.1 μM （ 受 体）；应有细胞活性；分子量不宜过大； 应有较大的化学空间进行优化。 增加活性、选择性，改善ADME 候选药物（drug candidate）——具 有类药性和成药性，有良好的理化 性质，药效学性质和药动学性质， 毒副作用小，药理活性可重复，有 量效关系。 有成为药物的前景。按药政法规对候 选药物进行系统的临床前研究，经审 批后进入临床研究。 5 优化的新模式： 先导化合物 类似物的合成 先导化合物 分子水平 筛选 体内安全 性评价 分子水平筛选 细胞水平筛选 类似物 的合成 PK/ADME 测试 动物水平筛选 细胞水平 筛选 体外毒性 测试 动物水平 筛选 体外毒性测试 PK和ADME测试 计算机辅助预测ADME/T性质 体内安全性评价 传统的药物研究的串行模式 现代的药物研究的并行模式 6 基于结构的药物设计中优化的目标 ——提高活性和特异性（药效学性质） 追求治疗效果  活性高  毒性小 7 基于性质的药物设计中优化的目标 —— 改善ADME性质（药动学性质） 追求最大效率  保证吸收  定向分布  控制代谢  充分消除 8 (1) 保证吸收 • 口服吸收 • 可电离化合物pKa值测定 吸收的 体外评价 • 生物膜模型（Caco细胞、MDCK细胞）测定 • AHTS实验模型测定（Absorption HTS） • 构吸关系研究SAbR 9 类药性（druglikeness）—— 某化合物与药物的相似性。 具有类药性分子（druglike molecule)并不一定是药物，但从 生物利用度的角度上可能性较大，是高质量的先导化合物。 类药性区分较模糊，却可定量。 类药性通常具有以下性质：  对水和脂肪都有理想的溶解度。  分子量越小越好，利于药物扩散。  有着已知的化学性质和药理学性质。  对靶点具有较强的作用强度和选择性。 扩展为成药性概念， 有时混用 成药性（druggability) ——候选药物必须具有的属性。包括 有较强的作用强度和选择性，有较好的水溶性和肠通透性。 10 类药性评价的意义 ： 要求先导化合物具有良好的ADME性质。 1、化合物库设计。或从已有化合物库中挑选建成类药库。 2、选择合成化合物。 3、选择化合物进入开发阶段，降低研发的风险，早期淘汰， 廉价淘汰（fail early, fail cheaply）。 4、指导优化。 11 类药性的评估方法 ：  排除法 —— 基于一些分子特征会导致毒性和降低生物利用 度等，这些特征作为排除的依据。这些依据是按经验制定的。  模仿已知药物 —— 利用已知的药物结构中有利的特性对化 合物进行评估。  预测性质 —— 通过计算的方法预测某些性质。如溶解性、 口服利用度、血脑屏障、代谢稳定性、毒性等，目前都有计 算的方法来预测，但不精准。  经验规则（rule of thumb）—— 通过统计分析已有药物的理 化特性，得到经验性规则。 12 Lipinski 类药五规则（RO5，Role-of-five）： 辉瑞的Lipinski从World Drug Index中收集了2245种已通 过II期临床研究的口服用药的药物或候选药物分子，分别统 计了这些化合物的性质，得到经验性规则： 1）分子量 < 500； 2）LogP (ClogP) < 5或 MlogP < 4.5； 3）氢键给体数目(OH与NH数目之和) < 5； 4）氢键受体数目（O与N数目之和）< 10； 仅满足一条时，化合物可能具有较差的吸收或渗透性， 但同时违背了以上两条就很有可能不被生物体吸收。 应用: 用于HTS或对接前的初筛; 为优化提供指导。 13 预测类药性的主要理化参数 —— 影响口服药物吸收的主要因素 1、药物的水溶性 取决于化合物的极性和晶体结构堆积能。一般极性越大，越易溶，但 又可能增加晶体堆积力而不易溶解。因此水溶性的构效关系不甚明确。 2、药物的肠通透性（permeability） 通透性: 低: < 10%; 中: 10% ~ 90%; 高: >90% 一般极性较小不利于水溶性，却有利于肠通透性。 药物有合适的酸碱性（pKa值不小于3，不大于11.5）和较小的极性 表面积（PSA小于140-150 Å2），应有较好的通透性。 14 药物的最小溶解度与产生临床药效的投药剂量 及通透性之间的关系 投药量 mg/kg 药物通透性 当药物有平均的通透性（Ka），投药量为1mg/kg 时，化合物的最小溶解度为52 μg/ml。 15 疏水性——非极性分子或基团在水溶液中被水分子排斥的趋势，可用疏水能来衡量 亲脂性——分子或基团对亲脂环境的亲和性，用正辛醇/水体系中的分配（分布）表示 分配系数 Partition coefficient —— log P 用于非电离溶质，对电离物质需调节pH到化合物呈非电离 分布系数 Distribution coefficient ——log D 用于电离性溶质。Log D 随pH变化而不同，一般用血浆的pH = 7.4时。 对非电离性溶质，在任何pH下 log P = log D。 预测： Atomic based prediction: Alog P; Xlog P; Mlog P Fragment based prediction (group contribution): Clog P 16 (2) 定向分布 • A/D HTS —— 考虑SAbR和SDR • 普通药物 药物作用 潜在 毒性 • 前 药 程序代谢 代谢 消除 不可控的 作用时间 活性分子 潜在毒性 药物作用 (非活性) • 软 药 延长作 用时间 药物作用 降低 毒性 程序代谢 缩短作 用时间 代谢 消除 潜在毒性 消除 无毒性 17 (3) 控制代谢 O aryloxypropanolamine pharmacophore O N N OH OH metabophore CH2CH2CO2CH3 艾司洛尔Esmolol 芳氧丙醇胺类 β-阻断剂 超短效药物（属软药） Duration of time (min) 60 SMR研究： 50 O 40 N OH 30 (CH2)nCO2CH3 20 10 0 1 2 3 n 18 优化增加代谢稳定性 包括血浆代谢和肝脏代谢。 实验室测定：与血浆、肝（微粒体、细胞、切片）、 重组CYP450共孵。 1）第一相代谢 ——产生或暴露出极性基团 如：氧化、去甲基化、水解。 大部分由P450（CYP）类酶催化，如：CYP2C， CYP2D6， CYP2E1， CYP3A。 N N CYP3A4 HO O N N N N N O 丁螺环酮, buspirone 5HT1A激动剂抗焦虑药 t1/2 = 4.6 min EC50 = 0.025 um O N N F optimization O N N N O N N t1/2 = 52.3 min EC50 = 0.036 um N O 19 2）第二相代谢 ——药物或I相代谢物与体内强极性物质轭合， 增加极性和水溶性，以利于消除。 如：与葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽结合。 羟基葡萄糖醛酸苷化 3 3 固定 构象 艾可匹泮 1 5拮抗剂 保留氢键 供给体 1) 1.2 nM 1) 7.0 nM 生物利用度 0.6% 生物利用度 87% 5) 2 nM 5) 4.2 nM 20 3）血浆代谢 ——为与I相和II相代谢平行的生化性质。 如：酯酶、肽酶、磷酸酶，特异性不高。 21 (4) 充分消除 肺部给药 舌下 给药 口服 给药 肺 肺静脉 肺动脉 心脏 消化道 静脉注射 门静脉 胆分泌 肝脏 代谢 粪便排泄 肌肉 静脉 肌肉注射 肾动脉 肾 尿液排泄 肾静脉 22 新药研发的两种战略 最早产品，初级产品 最好产品，顶级产品 first in class best in class 进入一个新的领域，需要通 过新的机制来研发。 产品在效率、安全性等 特征上优于竞争者 inovative drug，me-only 首创性药物，首名上市 follow-on me-too，me-better 最佳新药，模仿药物 23 模仿药物 Follow-on, Me-too, Me-better 首创性药物 Innovative Drug 作用靶点全新 作用靶点已知 起步于发现和确认靶点 以已知药物或活性物为基础 以生物学研究为基础 发现结构类似物 发现新化学实体 SAR, 药效团等信息 无已知化合物信息 优化 投入少 投资巨大 耗时短 耗时长 成功率高 高回报 经济效益可预计 高风险 竞争性大 基于靶点结构的药物设计 基于配体结构的药物设计 基于性质的药物设计 24 N SO2NH2 NH2 N H2N N S NH2 S 法莫替丁 CHNO2 CH3 CH3 HN S N H N NHCH3 N CH3 CH3 N O S CN 西咪替丁 CH3 CHNO2 N H N N S S NHCH3 N H NHCH3 尼扎替丁 O 雷尼替丁 N O OH N H 罗沙替丁 NH2 N 第一代 1976 年 上 市 ， 第 一个年销售超十 亿美元的重磅炸 弹药物 半衰期较，有抗 雄激素副作用 H2N 第二代 作用强于西咪替丁 5~10倍，为长效制 剂，无抗雄激素副 作用 N S S H N N SO2 H 乙溴替丁 第三代 法莫替丁作用强于西咪替 丁20~160倍，生物利用度 近100%，副作用更小 25 Br 药物模拟创新的意义：  首创药物未必达到最优化结构，仍有优化空间；  首创化疗药物可能会产生耐药性，有必要改造结构；  首创药物可能在临床应用发现新适应证，有必要更新；  可以获得自己的专利；模仿药物的战略：新药创制的捷 径，属二次创新 药物模拟创新的可行性：  避免涉及先导化合物的发现，往往靶点和机制已知，研 究开发思路明确，易审批，投入少，见效快，成功率高；  首创药物发现后出现新技术，为研发提供了平台 26 成功实例： 表皮生长因子受体酪氨酸激酶（EGFR-TK）抑制剂 O O HN HN O O O O O O N N N HCl 特罗凯 (盐酸厄罗替尼) 上市: 2004年 公司: 罗氏 销售额: > 10亿 $ (2010) N HCl 凯美纳 (盐酸埃克替尼) 上市: 2011年8月 公司: 浙江贝达药业 销售额: 3.5 亿 ￥ (2012) 4.75 亿 ￥ (2013) 27 18.5 亿 ￥ (2017) 优化的原则 1、明确优化目标，应用相关知识、理论和方法 配合作用机制分析，构象分析，对接分析，理化性质分析 2、最小修饰原则 对先导物作微小的结构变化，循序渐进，过度修饰可能导致 活性降低 3、合成方法简单、原料易得 4、避免手性原子，避免分子量剧增 28 优化的理论和方法 优化一般都是经验性的操作，经反复实 验证实，得到的一些理论和方法： • SAR和QSAR • 生物电子等排 • 拼合 • 前药 • 逆代谢（软药） 优化的理论指导——SBDD和PBDD 29 二、基于结构的药物设计中的优化方法 1、 附加结合作用 确定配体-受体结合部位对接模型 分析结合部位有无 未使用的结合点 分析结合部位 修饰结合部位，增强已有作用 添加新的官能团与空结 合区相互作用，有可能 增加与受体的亲和力和 选择性 30 修饰方法 (1) —— 分析结合部位，在空位添加新 的原子或基团，与结合部位作用力和距离契合， 配体-受体结合更吻合 31 • 增加官能团 引入氢键作用 将碳原子改变为 N原子可增加氢 键作用 32 • 增加烃基体积——增强疏水结合区的VDW作用 先导化合物 先导化合物 增加VDW作用 H3C H2C 疏水缝隙 疏水缝隙 CH3 结合部位 结合部位 增加VDW作用 结合部位 结合部位 33 例： HO HO O H NMe H HO 新基团 O H Ph N H HO Morphine N-Phenethyl morphine 止痛作用增强 Ph 例： 新基团 CH3 HS CH3 N O HO2C CO2H Capropril ACE抑制剂 N H N O CO2H Enalapril 与ACE结合力增加 34 • 改变胺的pKa值 NH2 NH2 CH3 F 改变芳香基上取代基可调节受 体与配体芳香胺的作用力 35 修饰方法( 2) —— 微调先导化合物上结合官能团 的相对位置，或改变其电子性质 • 链增长或缩短 链增长 结合部位 结合部位 链缩短 结合部位 结合部位 36 • 扩环或缩环 扩环 结合部位 结合部位 • 调换官能团取代位置 官能团换位 结合部位 结合部位 37 • 引入位阻基团使配体与结合部位立体冲突 ——提高对相似受体的选择性 甲基取代基 可与α和β受 体结合 叔丁基取代基 对β受体选 择性结合 38 2、 简化复杂的分子  复杂分子简化为简单分子，可能会提高配体效率 配体效率 = 结合自由能 / 配体分子中重原子数  对复杂的先导物结构（如天然产物），在保留药效 团的前提下，可以简化分子 天然产物 次生代谢物 （含药效团） （保留药效团） 药理活性 39 • 去除非药效团单元的官能团，可以使合成简单 ，减少产生副作用的机会 HO Ph drug Cl COOH HO NHMe Ph drug NHMe OMe • 去除手性中心，便于合成，并可避免不同对映 体的不同活性带来的问题 X C 手性 药物 H Y 非手性 药物 X X N C Y 或 非手性 药物 Y Y 40 • 剖裂物——去除多余的环，可以使合成简单，并减 小分子体积，增加柔性，利于与作用部位的契合 H3CO2C O N CH3 O Cocaine NH O O Eucaine H2N O N O Procaine 41 B D A HO E CH3 CH3 N H N H H C B D A HO C O H H Levorphanol 左啡诺 OH Morphine 吗啡 A B D HO CH3 CH2CH=C(CH3)2 CH3 N H N D A Pentazocine 喷他佐辛 O H3C A CH3 C CH3 OC2H5 Pethidine 哌替啶 N CH3 COCH2CH3 美沙酮 42 Methadone 药物-受体相互作用力的掩蔽 羟基 43 44 45 3、 构象限制 —— 刚性化 单键旋转 + + 分子柔性太大，成为活性构象的几率减少，导致活性降 低；并且可能与其他的受体结合而产生副作用 对含多个单键的高度柔性的分子作构象限制，设计出较 刚性的分子，保留活性构象，可能活性增加，副作用减少 46 刚性化方法（1）：以环锁住柔性键 X NHMe NHMe X X H N CH3 引入环 X Me N NMe X NHMe X 引入环状结构，其中含有先前可旋转的单键，能减 少许多构象 47 刚性化方法（2）：引入刚性官能团 O NH 刚性官能团：如烯、炔、酰胺、芳环等 48 刚性化方法（3）：引入立体位阻基团 X X Y X Y CH3 Y CH3 有利的构象 不利的构象 立体冲突 引入大体积基团，由于立体冲突而阻止特定的构象，以避 免不利的构象导致的副作用，或增加有利的构象 立体冲突 CH3 H N H N N 不利的构象 O N N CF3 OMe CH3 H H N O CF3 N OMe N 5-HT拮抗剂 有利的构象 49 [例] 基于靶点结构的优化—— 作用强度的增加 J. Med. Chem. 53, 2986 – 2997, 2010 50 [例] 基于ADMET相关蛋白结构的ADMET预测和结构优化 药物与P-gp蛋白的对接图 反向对接可用于预测化合物的代谢和毒性 对接模型可指导结构优化 Drug Discovery Today, 17(1/2), 44-55, 2012 51 已知ADMET相关蛋白的三维结构 CYP——cytochrome P450 SULT——sulfotransferases UGT——UDP-glucuronosyl-transferase PXR——Pregnane X receptor CAR——Constitutive androstane receptor HSA——Human serum albumin AGP——α1-acid glycoprotein Herg——hERG，human ether-a-go-go-related gene P-gp——P-glycoprotein 52 基于结构优化，减少了与孕烷X受体(PXR)的结合和与P450 3A4的诱导。 先导化合物能产生P450诱导的作用，将其对接与PXR结合口袋，根据结合模式 指导，引入乙磺酰基，新化合物与Phe288 和Trp299发生空间排斥作用，与PXR不能 结合，而同时又不丧失与靶点结合的活性。 Drug Discovery Today, 16(11/12),530-538, 2011 53 基于结构优化，避免了与人血清白蛋白HSA的结合。 根据先导化合物与HAS结构域III的NMR结合模型，引入极性叔胺取代基，新化合 物保持了与靶点结合的活性，与HAS结合降低，细胞活性增大。 Drug Discovery Today, 16(11/12),530-538, 2011 54 三、基于性质的药物设计中优化的方法 1、 改变药物溶解度 药物的极性和pKa值可明显改变其在极性和非极性环 境中的溶解度，溶解度大小决定着药物吸收和分布 drug 药物 掩饰 OH drug O 前药 脂 肪 层 drug 体内代谢 drug OH O 药物 用易代谢的基团掩饰极性基团成为前药（prodrug）， 改变药物的极性，在体内转化为活性药物形式。 55 降低极性的方法： -COOH -COOR; -OH -O-COR 例：利用前药不同的溶解性可用于调节分布，作用于靶区。 O O N S NH CO2H N N OH 柳氮磺胺吡啶 Sulfasalazine 肠道菌 N O S NH O NH2 磺胺吡啶 Sulfapyridine + CO2H OH H2N 氨基水杨酸Aminosalicylate 磺胺类药，用于肠道感染 56 增加极性的方法： • 加入强极性基团 O O O C CH2CH2C OH ; OH O PO32- • 环芳烃用杂环取代 N ; N N • 去除烃基 例： H3CO H3CO H3CO H3CO OCH3 OH OCH3 OCH3 O O P O O OCH3 Combretastatin A-4 Combretastatin A-4 phosphate 抗肿瘤药物 前药，极性增加 57 2、改变药物稳定性 口服吸收药物必须化学和代谢稳定 了解官能团的代谢作用有助于设计更稳定的药物 • 阻碍代谢 可在易代谢的部位引入代谢稳定的基团，以避免代谢作用 代谢 药物 药物 X 药物 OH X = F or Cl 58 • 替代易代谢基团 易代谢的基团应去除或更换 药物 CH3 药物 X 代谢 稳定 药物 COOH X = H, F or Cl 59 • 立体屏蔽 易代谢基团附近引入立体屏蔽基团，以避免酶分解 O C OR 药物 屏蔽 药物 稳定 H N R' N H O H N R' O O H N 代谢 R O N Me H N O C OR CH3 O R' O NH H H N HO R H N R 稳定 60 • 电子效应屏蔽 易代谢基团通过电子效应调节稳定性 O C O R 药物 O C HN R 药物 稳定 药物 O R 药物 O O O R N H 稳定 61 • 立体化学屏蔽 改变药物的手性中心，使蛋白酶不能识别 H N H R' H S N N H R H R' O O H N O O N H H 代谢 H N H R' O NH H O HO R H N H H R N H R 稳定 62 • 引入易代谢基团，代谢产物极性较大，易于消除 过于稳定的药物可能引起不易代谢和消除而 增加毒性 O CH2OCR H 代谢 CH3 代谢 CH3 COOH CH2OH O C OR 代谢 COOH 63 第二节 前药 一、前药（prodrug）的基本原理 • Albert 1958年提出，描述经过生物转化后才显示出药理 作用的化合物 • 药效潜伏化——Harper1959年提出，通过对生物活性化 合物的化学修饰形成新的化合物，后者在体内酶的作 用下释放出母体化合物而发挥作用 • 前药——泛指一类体外活性较小或无活性，在体内经 酶或非酶作用，释出活性物质而发挥药理作用的化合 物 64 生物前体 • 未经修饰，具前药性质的药物，往往是偶然发现 载体前药 • 为改善药动学性质而设计的药物 O H3C S H3C 例：生物前体 S H H CH3 COOH F CH3 in vivo F 非甾抗炎药舒林酸（sulindac） 的还原性生物活化 COOH 前药特指载体前药（carrier-linked prodrug)，将活性的原 药与无毒性的暂时转运基团共价连接，生成新化学实体。 Drug 化学修饰 + 转运基团 共价键 转运基团 Drug 前药(无活性) 体内代谢 Drug 活性药物 65 例：载体前药 NH2 H N O 口服吸收率近100% S 体外无活性 N O O 匹氨西林 Pivampicillin O O O in vivo O NH2 OH + H C O + H N O S N O H OH O 口服吸收率40% 氨苄西林 Ampicillin 66 前药设计的要求 • 原药与载体一般以共价键连接 • 可在体内断裂形成原药，为可逆性或生物可逆 性药物 • 应无活性或活性低于原药 • 载体分子应无毒性 • 在体内产生原药的速率应是快速动力学过程， 以保障快速释放和有足够的药物浓度 67 二、前药的作用 • 增加脂溶性以改善吸收和分布 • 增加水溶性 • 消除不适宜的制剂性质 • 提高作用部位特异性 • 提高化学稳定性 • 延长作用时间 68 （一）改善药动学特征，提高生物利用度 1、改善溶解性 （1）增加水溶性 69 （2）增加脂水分配系数，提高膜通透性 70 2、提高稳定性，克服首过效应 CH3 O OH N H CH3 CH3 O N H O CH3 O OH O 普萘洛尔 发生葡萄糖醛酸化 前药 生物利用度提高 71 3、改变作用时间 72 （二）降低毒副作用 N CONH2 N N2+ N N H (肿瘤组织酸性环境) 咪唑甲酰胺-5-重氮盐 对造血细胞毒性大 酸催化 CONH2 N N-N(CH3)2 5-二甲基三氮亚胺唑-4-甲酰胺 毒性小 73 （三）药物定位到特定的靶器官 ——提高作用特异性 • 部位指向性药物输送 Site-directed drug delivery 能增加或选择性转运原药到达作用部位的前药 • 部位特异性药物释放 Site-specific drug release 全身分布，但只在靶器官才产生作用的前药 74 1、部位指向性药物输送 例：胆酸可被胆酸转运系统识别，用于 肝脏靶向给药 OH CO2H O Drug N H (CH2)n-O OH 75 2、部位特异性药物释放 大肠抗炎 76 （四）提高药物的化学稳定性 O OH O HO OH PGE2 O O O COCH3 O HO OH 77 （五）提高药物的适用性 —— 消除不适宜的制剂性质 78 第三节 生物电子等排 化合物分子结构经生物电子等排修饰，会引起 多方面性质改变。物理化学特性如电负性、极化度、 键角、半径、电荷或酸碱度的改变，将影响药物与 受体的作用，可能会提高对靶点的选择性或降低毒 副作用，也可能会产生与母体完全不同的作用甚至 会产生毒副作用。 利用生物电子等排原理进行药物设计是一种常 用并且十分有效的方法。 79 外围电子数目相同或排列相似，具有相同生物活性或 拮抗生物活性的原子、基团或部分结构，即为生物电子等 排体Bioisosterism I: F Cl Br I; OH SH SeH; NH2; CH3 II: O S Se Te; NH; CH2 III: N P As Sb Bi; CH IV: C Si N+ P+ As+ Sb+ (S+) V: -CH=CH- -S- -O- -NH- (in aromatic ring) 生物电子等排体具有相同总数的外层电子，相似的分子 大小、形状、电子分布、理化性质、化学反应性、氢键形成 能力等，且与生物活性存在相关性。 80 实例 （一）经典生物电子等排 O N H X 单胺氧化酶抑制活性 IC50（nM） X = H 1200 Br 115 CF3 100 SO2CF3 27 一价基团等排体 81 S O N N CH 3 氯丙嗪 N CH 3 CH 3 CH 3 丙咪嗪 N CH 3 多塞平 N CH 3 抗精神病药物 二价基团等排体 82 N N CH 3 N CH 3 O CH3 N N CH3 Cl CH 3 美吡拉敏 = 新安替根 氯苯那敏 H1受体拮抗剂 三价基团等排体 83 NH N S N H N H 5-HT3受体拮抗剂 NH 2 N N S O H3C NH CH 3 环等排体 84 （二）非经典生物电子等排 具有相似的电性效应和空间效应 基团反转 O C O R O O C R O H C N R O H N C R 85 N H3C CH 3 N O O H3C O 哌替啶 CH 3 CH 3 O 安那度尔 Cl O H3C O OH O H3C CH 3 O CH 3 N N OH O Cl 吲哚美辛 O 氯美辛 86 环结构改变 Cl NH 2 NH 2 N N H N H3C Cl NH 2 CH 3 N H3C H3C N N 氯胍 环氯胍 体外无活性 体内代谢成环化物 活性增大 NH 2 87 极性相似基团互换 HO N N N HN O H N O O S N CH 3 CH 3 COOH α-羧苄西林 H N O O S N CH 3 CH 3 COOH α-羧苄西林的四氮唑衍生物 88 第四节 拼合原理 一、概述 • 拼合原理 Combination principle, Principle of hybridization 将两种药物的药效团通过共价键拼合于一个 分子中，形成的药物兼具两者的性质，强化药理 作用，减少各自相应的毒副作用 • 孪药 Twin drugs 两个相同或不同的药物经共价键连接所生成 的新的分子 89 多向药理学（polypharmacology）的策略 multiple-medication therapy (MMT) multiple-compound medication (MCM) 联合用药 复方药物 Designed Multiple Ligands （DMLs） 多配体药物 90 二、 孪药的作用方式 1、双前药Bipro-drugs 在体外无生物活性，进入体内经相关酶的酶促作用 分解成两种原药，分别发挥相应的药理作用。拼合的目 的是为了改善药代动力学或药剂学性质 O O H3C O H N O O 贝诺酯,消炎痛 CH3 H3C O H N O O OH 阿斯匹林 + + HO CH3 O 对乙酰氨基酚 91 O CH 3 H N N H2N H3C S H N S O N O O O O OH N CH3 N F O O 头孢噻肟 左氧氟沙星 抗革兰氏阳性菌 抗革兰氏阴性菌 药物分子在菌内可水解为两种原药，对革兰氏阳性和 阴性菌均有效 92 2、多靶点配体药物 在体内不裂解，与不同靶点或靶点的不同位点结合， 产生新的或更强的药理作用 CH3 H3C N H O OH O OH O O H N CH3 CH3 双氧烯洛尔 作用于α-肾上腺素受体，受体具对称性，设计的C2 对称的双配体孪药，利于与受体结合 93 OH OH OH HO OH HO OH OH Piceacetannol, 苯 二 烯 类 天然化合物，具蛋白质丝氨 酸激酶（PTK）抑制作用， 用于治疗白血病 修饰为对称结构，活性 提高4倍 作用于蛋白激酶，具对称结构的抑制剂有利于与酶结合 CH3 NH H2N N H O N O H N N H N H N O NH2 NH CH3 纺锤菌素 由于DNA双螺旋的对称排列， 在DNA配体的结构中也存在对称性。 94 三、孪药的药效计量 组成孪药的两个药物的药效要相当，即与受体作用的浓 度要匹配 地西泮Diazepan + 阿斯匹林 (2-20 mg/ d) (200-2000 mg/d) H2N O O S O S O N H H N 无意义 OH O NH Cl 利尿剂 β受体拮抗剂 (5-15 mg/ d) (5-15mg/d) 95 [例] 磷脂酶A2和SMS双功能抑制剂的设计 96 已知的sPLA2抑制剂 Asp 48 Ca2+ HO H P OH O OH X P O O O O R4 R3 His 47 Lys 62 R2 N R1 indole inhibitors Asp 48 N 2+ Ca O HO HO NH2 P O Lys 62 O His 47 97 GXLa类化合物的设计 B A 链长改造 GXLa-01 GXLa-02 GXLa-03 GXLa-04 A环改造 n=2 n=3 n=4 n=5 GXLa-04 GXLa-05 GXLa-06 邻 间 对 B环改造 GXLa-07 GXLa-08 o-OCH3 o-CH3 98 GXLb类化合物的设计 Asp 48 Ca2+ O HO H P OH O OH X P O O O O O His 47 Lys 62 Asp 48 NH2 N N Ca2+ O O HO HO NH2 P O Lys 62 Linker NC H N B A O His 47 ( o-, m-) 99 2、活性评价： 1）SMS 2 活性评价 %抑制率@100 μM Liver homogenate SMS2 GXLa-01 n=2 36% 48% GXLa-02 n=3 29% 51% GXLa-03 n=4 38% 42% GXLa-04 n=5, o 43% 41% GXLa-05 n=5, m 48% 43% GXLa-06 n=5, p 40% 40% GXLb-01 o 26% 46% GXLb-02 m 29% 49% 100 （2） sPLA2 活性评价 %抑制率@100 μM IC50 (μM) GXLa-01 n=2 31.7 GXLa-02 n=3 20.0 GXLa-03 n=4 18.3 GXLa-04 n=5, o 14.1 GXLa-05 n=5, m 15.7 GXLa-06 n=5, p 14.7 GXLb-01 o 27.3 GXLb-02 m 29.5 通过连接和融合的方法设计并得到了sPLA2 和 SMS双功能抑制剂。 Chin. J. Chem. 31(9),1164–1170 101 化合物的进一步优化设计 Lett. Drug Des. Discov. 2016, 13, 1-8 102 103 第五节 软药 一、概述 软药Soft drug —— 一类本身有治疗效用或生物活 性的化学实体，当在体内起作用后，经预料的和 可控的、通常为一步反应的代谢作用，转变成无 活性和无毒性的化合物。 软药 活性 可控代谢 代谢产物 无活性，无毒性 104 软药设计的目的： 经简单代谢转变为无活性和无毒性代谢物， 增加药物的安全性和治疗指数。 软药的特征： • 与已知硬药的结构很相似 • 在非必须结构部位有易变结构 • 主要或唯一的代谢途径是可预知的 • 通过结构修饰可以调控代谢速率 • 代谢产物的毒性和活性极低 105 二、软药的设计方法 1、软类似物 soft analog 将原硬药的分子结构中引入一个特别容易被代谢的基团， 易被代谢失活，有利于控制毒性 N+ CH2CH2CH2(CH2)12CH3.Cl- O N + CH2OC(CH2)12CH3.Clesterase N + 氯化十六烷基吡啶鎓 抗真菌药 LD50 = 103 mg/kg - CH2OH.Cl + CH3(CH2)12COOH N + HCHO 软类似物 LD50 = 4110 mg/kg 106 2、基于无活性化合物的软药设计 Inactive metabolite based approach OH O OH O H N OH O O O 软药 3个代谢部位 H3C OH O H3C H N CH3 CH3 CH3 乙酸化物 无活性 H N O CH3 O H3C H3C 美托洛尔 O-脱甲基产物,有活性 O O CH3 CH3 HO H OH H N H N O OH O OH O 羧基化产物,无活性 CH3 CH3 O OH α-羟基化产物, 有活性 CH3 CH3 以其无毒、无活性的代谢物乙酸化物为先导，改造 为有活性的软药 107 3、基于活性化合物的软药设计 Active metabolite based approach O HO CH3 CH3 OH H N O CH3 CH3 CH3 H N 丁呋洛尔 OH 酚（有活性） O OH O OH H N OH O CH3 CH3 H N CH3 CH3 CH3 CH3 主要代谢部位 OH CH3 醇型（有活性） O CH3 O CH3 CH3 OH H N CH3 酸型（无活性） 酮型（有活性） O CH3 CH3 CH3 R O OH H N CH3 CH3 CH3 软药 以其活性的代谢物酮型为先导改造成软药。软药可体内代谢 108 补充内容  文献的网络检索和查阅  计算机绘制分子式软件  计算机分子模型软件  网上药物设计软件 109 一些文献的网络资源及查阅方法 • SCI http://isiknowledge.com • Nature http://www.nature.com • Science http://www.sciencemag.com • Journal of Medicinal Chemistry http://pubs.acs.org/ 110 SCI的网络检索 111 SCI（Science Citation Index，科学引文索引） • 由 ISI（ Institute for Scientific Information Inc. ，美国 科学情报所）出版 • SCI为国际性检索刊物，包括有：自然科学、生物、医 学、农业、技术和行为科学等，主要侧重基础科学。所选 用的刊物来源于94个类、40多个国家 • SCI运用引文数据分析的方法，根据收录科技论文数量 的多寡，作为衡量基础科学研究水平及其科技实力指标之 一；SCI也能反映科技论文质量和学术水平 • SCI最大的优点是引文功能，在这里读者能很快地了解 到某一作者的某篇论文是否被他人引用过和引用次数；也 可了解某一学科的发展 112 Web of Knowledge • ISI Web of Knowledge是基于网络的新一代SCI 信息体系 • 以ISI Web of Science( ISI著名的三大引文索引 Science Citation Index Expanded, Social Science Citation Index, Arts & Humanities Citation Index) 为核心 • 以独特的检索机制和强大的交叉检索能力，有 效地整合了学术期刊、技术专利、会议录、化学 反应、研究基金、 Internet资源及其它各种相关 信息资源 113 114 115 116 选择期 刊类别 117 选择 期刊 118 119 120 选择 时间 选择 数据库 121 输入 主题 122 123 124 追溯性文献检索 查看 原文 125 126 跟踪性文献检索 查看 原文 127 JMC的网络检索 128 129 130 131 132 选择期刊名 卷号 页码 133 134 135 选择 期刊 选择 主题词 136 137 138 选择 时间段 浏览 139 计算机绘分子式软件  描绘化合物的结构式、化学反应方程式  简单的实验装置图、生物示意图  结构命名  计算分子式、分子量、元素比例  预测分子的常见性质如：熔点、生成热、Log P、分子体积  预测1H-NMR、 13C-NMR和MS谱图  显示三维结构，如ChemSketch，Chem Draw Ultra 10.0 140 常用的计算机绘分子式软件 • Chemoffice / ChemBioDraw http://www.camsoft.com/ • ISIS / Draw (Chembridge Soft) (Molecular Design Ltd.) http://www.mdli.com/dowloads/isis.drawreg.html • ChemWindow (Bio-rad Laboratory.) http://www.bio-rad.com • ChemSketch (Advanced Chemistry Development Inc. ACD) http://www.acdlabs.com/dowload/ • Chem 4-D Draw (ChemInnovation Software, Inc) (试用版) http://www.cheminnovation.com 141 142 143 144 145 146 计算机分子模型软件  能够以线图、 球棍、 CPK等模式显示三维结构 ，也可表示分子轨道及电荷密度等  计算方法包括：量子力学（从头计算和半经验 方法）、分子力学、分子动力学等  可进行构象搜寻  可计算Log P值、QSAR 148 HyperChem （可以下载测试版http://www.hyper.com/） 149 MolSoft软件演示 150  Molsoft L.L.C.(La Jolla, California, USA) 成立于1994年  Molsoft 系 列 软 件 采 用 Internal Coordinate Mechanics (ICM) 方法，能作分子模拟、结构预测，用于合理药物设计 ICM用户图形界面（Graphical User Interface, GUI） 151 公司网址： www.molsoft.com 152 网上工具（Online Tools）演示 例1．PDB Viewer 输入：2ins胰岛素 153 2ins搜寻结果： 154 例2． 2D to 3D Converter 输入绘图：硝苯地平 155 转化结果：3D图形（注：不是椅式构象） 156 例3．Chemical Search 作相似性搜寻 157 搜寻结果： 158 例4．Drug-Likeness and molecular property prediction 输入绘图：阿斯匹林 159 计算结果： 160