抗高血压药物联合用药研究进展.pdf
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中国药事 ２０１２ 年第 ２６ 卷第 １ 期 ８０ 抗高血压药物联合用药研究进展 吴 江 （甘肃省平凉市人民医院 ， 平凉 ７４４０００） 摘要 ： 目的 综述抗高血压药物联合用药研究进展 ， 为临床合理用药提供参考 。 方法 检索国内外相关文 献 ，对有关抗高血压联合用药的文献进行整理综述 。 结果 临床常用的６ 类抗高血压药物中 ， 钙离子拮抗剂 （ ＣＣＢ）、 利尿剂联合用药最广泛 ， 其中 ＣＣＢ 联用血管紧张素转化酶抑制剂 （ ＡＣＥＩ） 或血管紧张素受体拮 抗剂 （ ＡＲＢ） 是临床最佳的联用方案 。 结论 大量的循 证 医 学 和 临 床 研 究 显 示 ， 抗 高 血 压 药 物 联 合 用 药 是 有效控制血压 、 降低不良反应的有效途径 。 关键词 ： 抗高血压药物 ； 联合用药 ； 研究进展 中图分类号 ：Ｒ９７２． ４ 文献标识码 ：Ａ 文章编号 ：１００２－７７７７ （ ２０１２）０１－００８０－０４ Ｒｅ ｓ ｅ ａ ｒ ｃｈＰｒ ｏ ｒ ｅ ｓ ｓｏｎＡｎ ｔ ｉ ｈｙｐｅ ｒ ｔ ｅｎ ｓ ｉ ｖ ｅＤｒ ｕｇＣｏｍｂ ｉ ｎａ ｔ ｉ ｏｎＴｈｅ ｒ ａｐｙ ｇ ＷｕＪ ｉ ａｎｇ（ Ｐ ｉ ｎｇ ｌ ｉ ａｎｇＣ ｉ ｔ ｌ ｅ ＇ ｓ Ｈｏｓｐ ｉ ｔ ａ ｌ，ＧａｎｓｕＰｒ ｏｖ ｉ ｎｃ ｅ，Ｐ ｉ ｎｇ ｌ ｉ ａｎｇ７４４０００） ｙＰｅｏｐ ＡＢＳＴＲＡＣＴ： Ｏｂ ｅ ｃ ｔ ｉ ｖ ｅＳｕｍｍａ ｒ ｉ ｚ ｅｒ ｅ ｓ ｅ ａ ｒ ｃｈｐｒ ｔ ｉ－ｈｙｐｅ ｒ ｔ ｅｎｓ ｉ ｖｅｄ ｒｕｇｃｏｍｂ ｉ ｎａ ｔ ｉ ｏｎｔ ｈｅ ｒ ａｐｙ，ａｎｄ ｏｇ ｒ ｅ ｓ ｓｏｎａｎ ｊ ｏｖ ｉ ｄｅｒ ｅ ｆ ｅ ｒ ｅｎｃ ｅｆ ｏ ｒｃ ｌ ｉ ｎ ｉ ｃ ａ ｌｕｓ ｅｏ ｆｄ ｒｕｇｓ．Ｍｅ ｔ ｈｏｄ ｓ Ｒｅ ｔ ｒ ｉ ｅｖｅｔ ｈｅｒ ｅ ｌ ｅｖａｎ ｔｌ ｉ ｔ ｅ ｒ ａ ｔ ｕｒ ｅ，ａｎｄ ｒ ｅｖ ｉ ｅｗ ａｎ ｔ ｉ － ｐｒ ｈｙｐｅ ｒ ｔ ｅｎｓ ｉ ｖｅｃｏｍｂ ｉ ｎａ ｔ ｉ ｏｎ ｔ ｈｅ ｒ ａｐ ｉ ｅ ｓ．Ｒｅ ｓ ｕ ｌ ｔ ｓＩ ｎｓ ｉ ｘｋ ｉ ｎｄｓ ｏ ｆ ｃｏｍｍｏｎ ｌ ｅｄ ａｎ ｔ ｉ－ｈｙｐｅ ｒ ｔ ｅｎｓ ｉ ｖｅ ｄ ｒｕｇｓ， ｙ ｕｓ ｃ ａ ｌ ｃ ｉ ｕｍｃｈａｎｎｅ ｌｂ ｌ ｏｃｋｅ ｒ（ ＣＣＢ）ａｎｄｄ ｉ ｕｒ ｅ ｔ ｉ ｃ ｓａ ｒ ｅｔ ｈｅ ｍｏｓ ｔｅｘ ｔ ｅｎｓ ｉ ｖｅｃｏｍｂ ｉ ｎａ ｔ ｉ ｏｎｔ ｈｅ ｒ ａｐｙ，ｉ ｎ ｗｈ ｉ ｃｈ ＣＣＢ ｃｏｍｂ ｉ ｎｅｄ ｗｉ ｔ ｈａｎｇ ｉ ｏ ｔ ｅｎｓ ｉ ｎ－ｃｏｎｖｅ ｒ ｔ ｉ ｎｇｅｎｚ ｎｈ ｉ ｂ ｉ ｔ ｏ ｒ ｓ（ ＡＣＥＩ）ｏ ｒａｎｇ ｉ ｏ ｔ ｅｎｓ ｉ ｎｒ ｅ ｃ ｅｐ ｔ ｏ ｒｂ ｌ ｏｃｋｅ ｒ（ ＡＲＢ）ｉ ｓ ｙｍｅｉ ｔ ｈｅｂｅ ｓ ｔｃ ｌ ｉ ｎ ｉ ｃ ａ ｌｐｒ ｏｇ ｒ ａｍｓｉ ｎｃｏｎ ｕｎｃ ｔ ｉ ｏｎ ｗｉ ｔ ｈ ａｎ ｔ ｉ－ｈｙｐｅ ｒ ｔ ｅｎｓ ｉ ｖｅ．Ｃｏｎｃ ｌ ｕ ｓ ｉ ｏｎ Ｌａ ｒ ｒｏ ｆｅｖ ｉ ｄｅｎｃ ｅ－ ｊ ｇｅ ｎｕｍｂｅ ｂａ ｓ ｅｄ ｍｅｄ ｉ ｃ ｉ ｎｅａｎｄ ｃ ｌ ｉ ｎ ｉ ｃ ａ ｌｓ ｔ ｕｄ ｉ ｅ ｓ ｈａｖｅｓｈｏｗｎ ｔ ｈａ ｔａｎ ｔ ｉ－ｈｙｐｅ ｒ ｔ ｅｎｓ ｉ ｖｅ ｄ ｒｕｇ ｃｏｍｂ ｉ ｎａ ｔ ｉ ｏｎ ｔ ｈｅ ｒ ａｐｙｉ ｓａｎ ｏｃｏｎ ｔ ｒ ｏ ｌｂ ｌ ｏｏｄｐｒ ｅｄｕｃ ｅａｄｖｅ ｒ ｓ ｅｒ ｅ ａ ｃ ｔ ｉ ｏｎｓ． ｅ ｆ ｆ ｅ ｃ ｔ ｉ ｖｅｗａｙｔ ｅ ｓ ｓｕｒ ｅａｎｄｒ ＫＥＹ ＷＯＲＤＳ： ａｎ ｔ ｉ－ｈｙｐｅ ｒ ｔ ｅｎｓ ｉ ｖｅｄ ｒｕｇｓ；ｃｏｍｂ ｉ ｎａ ｔ ｉ ｏｎｔ ｈｅ ｒ ａｐｙ；ｒ ｅ ｓ ｅ ａ ｒ ｃｈｐｒ ｏｇ ｒ ｅ ｓ ｓ 高血 压 是 常 见 的 心 脑 血 管 疾 病 ， 不 仅 发 病 率 需要 ２ 种或 ２ 种 以 上 的 降 压 药 物 才 能 控 制 血 压 达 高， 而 且 可 引 起 心、 脑、 肾 等 器 官 的 并 发 症， 标 ， 需联合治疗的患 者 占 高 血 压 人 群 的 ２／３［３］。 因 ＷＨＯ 研究指出每年有 ７００ 多万人死于高血压 及 其 并发症 ， 约 占 全 世 界 总 死 亡 人 数 的 １３％ ［１］。 目 前 此 ， 探讨最佳的联合降压方案是近年来高血压临床 实验关注的一个热点 。 本文以临床中应用最为广泛 常用的抗高血压药物有 ６ 类 ： 利尿降压药 、 钙离子 的二联用药为例 ， 对临床中抗高血压药物联合应用 拮 抗 药 （ＣＣＢ）、 血 管 紧 张 素 转 换 酶 抑 制 剂 （ ＡＣＥＩ）、 血管紧张素受体拮抗剂 （ ＡＲＢ）、β－受 体 进行综述 。 拮抗剂 和 α－受 体 拮 抗 剂 。临床中如果收缩压 为 ［ ２］ １ 联用方案的依据 １． １ ＥＳＨ／ＥＳＣ 高血压指南 １４０～１５９ｍｍＨｇ， 舒 张 压 为 ９０～９９ｍｍＨｇ， 治 疗 要求的血压靶点不高 ， 或心血管危险因素评分较低 ２００７ 年 ＥＳＨ／ＥＳＣ 高 血 压 研 究 指 南 将 ６ 类 常 用抗高血压药物作为基础治疗药物 ， 从降压机制的 的患者可考虑单一药物 。 反之 ， 则需两药从小剂量 角度提出建议 ， 并以六边形作为药物联合的优势和 联合 ， 逐渐递增 ， 效果不好可改变组合方案或增加 劣势 ， 见图 １ （实线部分 为 最 佳 联 用 方 案 ， 虚 线 部 至 ３ 种或 ３ 种 以 上 降 压 药 物 治 疗 直 至 达 标 。 目 前 ， 分为不提倡联 用 ）。 从 图 １ 可 以 看 出 ， 钙 离 子 拮 抗 高血压人群的单药治疗控制率较低 ， 多数患者可能 剂能与 ４ 种降压药物联用 ； 利尿剂可与 ３ 种药物联 作者简介：吴江，本科，主管药师；研究方向：抗高血压药物的临床应用；Ｔｅ ｌ：１３６７９３３８５９７；Ｅ－ｍａ ｉ ｌ：ｗｕ ｉ ａｎｇｐ ｌ＠１２６． ｃ ｏｍ ｊ 中国药事 ２０１２ 年第 ２６ 卷第 １ 期 用 ；ＡＣＥＩ、ＡＲＢ 能与 ２ 种 药 物 联 用 ；β－受 体 拮 抗 剂只能与 １ 种药物联用 。 ８１ ＧＩＴＳＳ ｔ ｕｄｙＩ ｎ ｔ ｅ ｒ ｖｅｎ ｔ ｉ ｏｎａ ｓａＧｏａ ｌｉ ｎ Ｈｙｐｅ ｒ ｔ ｅｎｓ ｉ ｏｎ Ｔｒ ｅ ａ ｔｍｅｎ ｔ） 研究显示 ，ＣＣＢ 联 用 β－受 体 拮 抗 剂 不 仅降压效果显著 ， 还减少了相应的不良反应 ， 尤其 在减少新发糖尿病及周围血管病方面明显优于 β－受 体拮抗剂联用利尿剂 ， 是高血压伴冠心病患者的最 佳联用方案 。 需要注意的是 ， 非二氢吡啶类钙离子 拮抗剂 （维拉帕米 、 地尔硫草 卓 ） 联用 β－受体拮抗剂 图 １ 抗高血压联合用药 １． ２ 英国 ＮＩＣＥ 高血压治疗指南 ２００６ 年英国 ＮＩＣＥ 高 血 压 治 疗 指 南 提 出 了 新 的联合治疗方案 （ ＡＢＣＤ 原则 ）， 即 ＡＣＥＩ （ Ａ） 或 ＡＲＢ （ Ａ） ＋ＣＣＢ （ Ｃ） 和 Ａ＋Ｄ （利 尿 剂 ） 作 为 高血压患者最初的联合用药 ， 当未达到目标血压时 可用 Ａ＋Ｃ＋Ｄ 联用 ， 见图 ２。 能引起窦房结、房室结抑制， 可能导致猝死及房室传 导阻滞，降低心功能，因此在临床上是禁止联用的。 ２． ２． ２ ＣＣＢ 联用 ＡＣＥＩ或 ＡＲＢ 这是目前 临 床 最 广 泛 的 联 用 方 案 。ＣＣＢ 通 过 扩张血管达 到 降 压 目 的 ，ＡＣＥＩ 或 ＡＲＢ 为 肾 素 血 管紧张素系统抑制药 ， 通过抑制血管收缩 、 醛固酮 释放等发 挥 降 压 作 用 ， 钙 离 子 拮 抗 剂 和 ＡＣＥＩ 或 ＡＲＢ 均具有改善内皮功能 、 减 少 胶 原基质的形成 、 减少氧化应激 、 改 善 动 脉 顺 应 性 的 作 用 。ＡＳＣＯＴ （ Ａｎｇ ｌ ｏ－Ｓｃ ａｎｄ ｉ ｎａｖ ｉ ａｎ Ｃａ ｒｄ ｉ ａ ｃ Ｏｕ ｔ ｃｏｍｅ ｓ Ｔｒ ｉ ａ ｌ） 研 究显示 ， 钙 离 子 拮 抗 剂 联 用 ＡＣＥＩ 或 ＡＲＢ， 在 控 制血压还有逆转左心室肥厚和重构 、 抗动脉粥样硬 化 、 保护血管内皮功能 、 减少蛋白尿等方面均具有 优势 ［６］。 文献报道 ， 血管紧张素转换酶抑制剂和二 图 ２ 英国 ２００６ＮＩＣＥ 高血压治疗指南 ２ 抗高血压药物联用方案 ２． １ 联合用药基本原则 临床常用抗高血压药可分为两类 ： 一类是以容 量依赖性为主 ， 通过利尿和扩张血管达到降压的目 的 ， 如利 尿 剂 、 钙 离 子 拮 抗 剂 ； 另 一 类 是 肾 素 －血 管紧张素系统 （ ＲＡＳ） 和交感抑制为主的药物 ， 如 ＡＣＥＩ、ＡＲＢ、β－受 体 拮 抗 剂 和 α－受 体 拮 抗 剂 。 机 制不同的 药 物 相 互 联 用 是 抗 高 血 压 药 物 联 用 的 主 流 ， 其既有协同降压的特点 ， 也可减少单一用药所 引起的 不 良 反 应 ［４］。 因 此 ， 联 合 用 药 的 基 本 原 则 氢吡啶类药物一同使用 ， 如卡托普利与硝苯地平合 用 ， 二者都是通过降低周围血管阻力而降压 ， 尽管 机制不同 ， 但降压效果增强 ， 特别适用于原发性高 血压的治疗 ［７］。 美国 ＦＤＡ 已 通 过 ４ 种 可 以 联 合 应 用的 制 剂 ，其 成 分 及 含 量 如 下 ：Ｌｅｘｘｅ ｌ非洛地平 （ ２． ５ｍｇ 或 ５ｍｇ） ＋ 马 来 酸 依 那 普 利 （ ５ｍｇ） ； Ｌｏ ｔ ｒ ｅ ｌ氨氯地平 （ ２． ５ｍｇ 或 ５ｍｇ）＋ 盐酸贝那普利 （ １０ｍｇ 或 ２０ｍｇ）；Ｔａ ｒｋａ 盐 酸 维 拉 帕 米 （缓 释 剂 １８０ｍｇ 或 ２４０ｍｇ）＋ 群 多 普 利 （ １． ２ｍｇ 或 ４ｍｇ）； 卓 （ Ｔｅ ｃ ｚ ｅｍ 马来酸 地 尔 硫 草 １８０ｍｇ）＋ 马 来 酸 依 那 ［ ８］ 普利 （ ５ｍｇ） 。 ２． ２． ３ ＣＣＢ 联用利尿剂 是 ： ① 选择 药 代 动 力 学 和 药 效 学 上 可 以 互 补 的 药 两药均为临床常用的抗高血压药物 ， 均通过排 物 ；② 避免联合应用降 压 原 理 相 近 的 药 物 ；③ 联 合 钠利尿和 扩 张 外 周 血 管 降 低 血 压 ， 理 论 上 不 宜 联 治疗应较单药治疗提 高 疗 效 ，加 强 靶 器 官 保 护 ；④ 用 ， 因此 ＷＨＯ／ＩＳＨ 指 南 没 有 推 荐 这 种 联 用 方 减少抵消不良 反 应 ；⑤ 长 效 和 长 效 药 物 联 合 应 用 ； ［ ５］ ⑥ 简化治疗方法 ，尽可能降低费用 。 案 ［９］。 但据 ＶＡＬＵＥ 研 究 显 示 ，ＣＣＢ 联 用 利 尿 剂 ２． ２ 联合用药方案 用利尿剂显著降低 ， 说明这两种药联用方案有利于 ２． ２． １ ＣＣＢ 联用 β－受体拮抗剂 ＣＣＢ 舒张 外 周 血 管 ， 可 逆 转 β－受 体 拮 抗 剂 的 心血管的保护 。 同时 ， 长期采用这种方案有利于提 外周缩血管作用 ， 降压作用确切 ，β－受 体 阻 滞 剂 减 尼群地平并利尿剂效果优于单 用 ，且有助于减少死 慢心率 ， 降低心肌耗氧量 ， 并能消除前者反射性交 亡与中风 ［１０］。 但 由 于 钙 离 子 拮 抗 剂 改 善 糖 代 谢 的 感神 经 兴 奋 。ＩＮＳ ＩＧＨＴ （ Ｉ ｎ ｔ ｅ ｒｎａ ｔ ｉ ｏｎａ ｌＮｉ ｆ ｅｄ ｉ ｉ ｎｅ ｐ 能力较 ＡＲＢ 弱， 且利尿剂长期大剂量使用有糖代谢 在心肌梗死发生 的 风 险 和 脑 卒 中 的 危 险 较 ＡＲＢ 联 高患者的依 从 性 和 时 效 性 。 国 外 有 Ｓｙｓ－Ｅｙ ｒ证实 中国药事 ２０１２ 年第 ２６ 卷第 １ 期 ８２ 受损的危险，因此二者联用对糖代谢未有改善［１１］。 心绞痛 、 心肌 梗 死 、 心 力 衰 竭 、 快 速 性 心 律 失 常 、 ２． ２． ４ ＡＣＥＩ 联用 ＡＲＢ 妊娠高血压及青光眼 ， 是首选抗高血压药 。 两者均可抑制肾素和血管紧张素 Ⅱ ， 更适合于 ２． ２． ７ 排钾和保钾利尿剂联用 高肾素性及高交感活性的患者 ， 在肾脏疾病有大量 目前临床常用的利尿剂抗高血压药大概分为保 蛋白尿及心力衰竭的高危患者联用有益 。 但在一般 钾利尿剂 （阿米洛利 、 螺内酯和氨苯蝶啶 ） 和排钾 高血压人群中多数属于低肾素性高血压 ， 因此不适 利尿剂 （氢氯噻嗪 、 吲 达 帕 胺 ）， 两 种 利 尿 剂 联 合 合两者联用 。 美国 ＦＤＡ 指 出 ， 大 量 蛋 白 尿 的 高 血 应用的优点在于前者能够纠正后者对肾脏的利钠排 压患 者 ＡＣＥＩ 联 用 ＡＲＢ 的 治 疗 优 于 单 独 使 用 钾作用而减少低血钾的发生 ， 从而增强降低血压的 ＡＣＥＩ或 ＡＲＢ。２００５ 年 欧 洲 心 衰 指 南 指 出 ，ＡＣＥＩ 作用 ［１６－１７］。 联用 ＡＲＢ 可用于那 些 不 能 使 用 β－受 体 拮 抗 剂 的 患 ２． ２． ８ β－受体拮抗剂联用 α－受体拮抗剂 两者作用于同一个系统 （交感神经 ） 的不同环 者 。 另据文献报道 ， 氯沙坦和苯那普利联合治疗肾 性高血压时 ， 较单独使用能更有效地控制血压 ， 减 少蛋白尿 ， 降低血尿酸 ， 且具有良好的安全性和耐 受性 ［１２－１３］。 ２． ２． ５ ＡＣＥＩ或 ＡＲＢ 联用利尿剂 节 ， 理论上不宜联用 ， 且长期服用 β－受体拮抗剂有 诱发 糖 尿 病 和 卒 中 的 风 险 ， 因 此 ２００７ 年 新 的 ＥＳＨ／ＥＳＣ 不 提 倡 β－受 体 拮 抗 剂 联 用 α－受 体 拮 抗 剂 。 但 β－受体拮抗 剂 存 在 “非 类 效 应 ”， 即 同 类 β－ 长期大量服用利尿剂能使肾素活性增高 ， 继而 受体拮抗 剂 中 ， 每 个 药 物 在 某 些 方 面 存 在 很 大 差 使 ＡｎｇⅡ 及醛固酮浓度升高 ， 不利于降压 。ＡＣＥＩ、 异 。 有文献报道 ，β－受体阻滞剂 联 用 α－受体阻制剂 ＡＲＢ 可以 部 分 拮 抗 由 利 尿 剂 导 致 的 血 容 量 下 降 、 小血管收缩和醛固 酮 分 泌 增 加 及 其 引 起 的 低 血 钾 ， 使降压效果较单用明显增强 ［１８］。 因此 二 者 联 用 可 以 使 降 压 效 果 增 强 。ＬＩＦＥ （Ｔｈｅ ２． ２． ９ ＡＣＥＩ或 ＡＲＢ 联用 β－受体拮抗剂 β－受体阻拮抗作用机理可 能 与 抑制 肾 素 分 泌 有 关 ， 使血管紧张素原转化为血管紧张素 Ⅰ 减少 ， 从 ｎ ｔ ｅ ｒ ｖｅｎ ｔ ｉ ｏｎｆ ｏ ｒ Ｅｎｄｐｏ ｉ ｎ ｔ Ｒｅｄｕｃ ｔ ｉ ｏｎｉ ｎ Ｌｏｓ ａ ｒ ｔ ａｎ ｔＩ ｔ ｕｄｙ） 研究显示 ，ＡＲＢ 联用利尿剂 Ｈｙｐｅ ｒ ｔ ｅｎｓ ｉ ｏｎＳ 而间接使血管紧张素 Ⅱ 减少 。 由于造成 ＡＣＥＩ作用 可以使血压进一步降低 ， 减少压力牵张对组织的影 底物减少 ，β－受体阻滞剂 可 能 抵 消 ＡＣＥＩ的 降 压 作 响 ， 从而使 组 织 肾 素 活 性 降 低 而 具 有 器 官 保 护 作 用 。 因此在 ２００７ 年 ＥＳＣ／ＥＳＨ 高 血 压 指 南 中 不 推 用 ， 尤其宜使用于 合 并 左 心 室 肥 厚 的 高 血 压 患 者 。 荐两者联用 。 但有文献报道 ， 二者合用于心力衰竭 文献报道 ， 利尿剂与卡托普利或雷米普利联用 ， 降 的患者 ， 病死率能明显减少 ［１９］。 低左心室体积指数 （ ＬＶ－ＭＩ） 的作用相似 ， 但 ２４ｈ ２． ２． １０ 与非降压药物联用 血压控制率较单用卡托普利组更强 ［１４］。 抗高血压药物与非降压药物如他汀类降脂药 ２． ２． ６ β－受体拮抗剂联用利尿剂 利尿剂降低血容量 ， 促进肾素分泌 ， 增加交感 物 、 阿司匹林等合用 ， 可使患者减少动脉硬化 、 血 活性 ， 合用 β－受体拮抗剂可拮抗这一效应 ； 同时缩 小血容量也能够进一步增加 β－受体拮抗剂的降压作 益 ［２０］。 复方丹 参 滴 丸 和 一 线 药 物 的 联 用 ， 由 于 复 方丹参滴丸是丹参和三七两药制成的复合制剂 ， 丹 用 ， 在降压机制上是合理的 。 有文献报道 ， 小剂量 参和三七都有活血化瘀租用 ， 且具有扩张血管 、 抗 β－受体拮抗剂比索洛尔与利尿剂氢氯噻 嗪 联 用 ， 对 收缩压和舒张压均有累加作用 ， 合用效果与常规剂 血栓形成 、 改善微循环作用而降低血压 。 管栓 塞 等 高 血 压 并 发 症 ， 对 高 血 压 治 疗 极 为 有 ３ 讨论 量苯磺酸氨氯地平或依那普利降压效果相当 ， 但比 降压机制不同的抗高血压药物联用其降压作用 索洛 尔 的 不 良 反 应 及 脂 代 谢 等 不 利 影 响 明 显 降 可能累加 、 协同或互补 ； 小剂量联合可减少单一用 低 。 但是 ， 由于 利 尿 剂 和 β－受 体 拮 抗 剂 均 能 增 药时剂量更大导致的不良反应 ，并用药物可钝化调 加糖代谢 、 脂代谢的异常从而增加心脑血管发生卒 节 ，互相限制另一药物诱导 的 不良 代偿 ； 有利于兼 中的风险 ， 因 此 ， 在 ２００７ 年 ＥＳＣ／ＥＳＨ 高 血 压 指 顾患者存在的多种危险因素与并发症及改善患者依 南及英国 ＮＩＣＥ 指南中均不推荐 β－受体拮抗剂联用 从性与生 活 质 量 等 诸 多 优 势 ［２１］， 因 此 是 世 界 各 国 利尿剂在高血压中的治疗 ， 特别是对于有代谢综合 抗高血压指南优先推荐的治疗方案 。 但是引发高血 症的患者 。 但 是 ， 在 ２００７ 年 欧 洲 高 血 压 治 疗 指 南 压的机制复杂 ， 且常伴随其他心脑血管疾病甚至其 中 ，β－受体拮抗 剂 用 于 高 血 压 治 疗 的 ６ 大 适 应 症 ： 他脏器病变产生 ， 目前临床常用抗高血压药物达到 ［ １５］ 中国药事 ２０１２ 年第 ２６ 卷第 １ 期 ７０ 余种 ， 每种 药 物 都 有 不 同 的 临 床 适 应 症 和 不 良 反应 。 因此 ， 因人制宜 ， 因病制宜 ， 选择合适的抗 高血压药物联用方案是有效降压和减少不良反应的 ８３ ［ １１］ 王宪衍 ．高血压患者合 理 用 药 之 五， 利 尿 剂 在 高 血 压 治 疗 中的作用 ［ Ｊ］ ．家庭医学，２００４，（ ０５）：３８－３９． ［ １２］ 万建新，吴可贵，林金秀， 等 ．氯 沙 坦 和 苯 那 普 利 联 合 治 疗肾性高血 压 的 临 床 研 究 ［ Ｊ］ ．中 华 心 血 管 杂 志，２００３， 关键 。 ３１ （ ６）：４１３－４１７． ［ １３］ 李春兰，董钰明，张振义 ．贝 那 普 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ｎｅｆ ｉ ｒ ｓｔ ［ Ｊ］ ．中国药事，２００８，２２ （ １２）：１０９７－１１０４． （ ４７０）：２０４－２０８． Ｓ ｔ ｅ ｉ ｎ，Ｌ．Ｄ．Ｔｈｅｃ ａ ｓ ｅｆ ｏ ｒｃ ｌ ｏｕｄｃ ｏｍｐｕ ｔ ｉ ｎｇｉ ｎ ｇｅｎｏｍｅｉｍ－ ［ ３３］ Ｊ ｕ ｒ ａ ｎＢＤ，Ｌａ ｚ ａ ｒ ｉ ｄ ｉ ｓＫ Ｎ． Ｇｅ ｎｏｍ ｉ ｃ ｓｉ ｎｔ ｈ ｅＰｏ ｓ ｔ－ＧＷＡＳ Ｅｒ ａ［ Ｊ］ ． ［ ４１］ ［ ３６］ ｈｕｎｍａ ｎｇ ｅ ｎｏｍｅ ［ Ｊ］． Ｓ ｃ ｉ ｅ ｎ ｃ ｅ，２ ０ ０ １，（ ２ ９ １）：１ ３ ０ ４－１ ３ ５ １． ［ ４２］ ｔａ ｌ．Ａ ｍａｐ ｏ ｆｈｕｍａｎ ｇｅｎｏｍｅｖａ ｒ ｉ ａ ｔ ｉ ｏｎｆ ｒ ｏｍ ｐｏｐｕ ｌ ａ－ Ｒ，ｅ ｔ ｉ ｏｎ－ｓ ｃ ａ ｌ ｅｓ ｅ ｉ ｎｇ ［ Ｊ］ ．Ｎａ ｔ ｕｒ ｅ，２０１０， （ ４６７）：１０６１－ ｑｕｅｎｃ ｔ ｏ ｏ ｌｆ ｏ ｒｈｙｐ ｏ ｔ ｈ ｅ ｓ ｉ ｓ－ｔ ｅ ｓ ｔ ｉ ｎ ｆｆ ｕｎ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎ ａ ｌｇ ｅ ｎｏｍ ｉ ｃ ｓｄ ａ ｔ ａ ｓ ｅ ｔ ｓ［ Ｊ］ ． ｇｏ １０７３． ［ ４３］ Ｆｅ ｉ ｎｂｅ ｒ Ｐ．Ｅｐ ｉ ｃ ｓｒ ｅｖｅ ａ ｌ ｓａｆ ｕｎｃ ｔ ｉ ｏｎａ ｌｇｅｎｏｍｅａ－ ｇ．Ａ． ｇｅｎｏｍｉ 王秀杰 ．基因组学研究中的计算和 统 计 学 方 法 ［ Ｊ］ ．国 外 ｎａ ｔ ｏｍｙａｎｄａｎｅｗａｐｐ ｒ ｏａ ｃｈｔ ｏｃ ｏｍｍｏｍｄ ｉ ｓ ｅ ａ ｓ ｅ［ Ｊ］ ．Ｎａ ｔ ｕｒ ｅ 科技新书评介，２００７，（ ９）：２０－２３． Ｂ ｉ ｏ ｔ ｅ ｃｈｎｏ ｌ，２０１０，（ ２８）：１０４９－１０５２． Ｌｅ ｅＧＪ，Ｌｅ ｅＷ Ｓ，Ｊ ｅ ｏ ｎＫＳ，ｅ ｔａ １． ｃＤＮＡ Ｍｉ ｃ ｒ ｏｍａ ｒ ｒ ａ ｘｐ ｒ ｅ ｓ－ ｙｅ ［ Ｊ］． ＪＶｅ ｔＭｅ ｅ ｔＳｄ，２ ０ ０ ４，６ ６（ １ １）：１ ３ ３ ９－１ ３ ４ ５． ［ ４４］ ［ ４５］ Ｃａ ｓｋｅｙ，Ｃ．Ｔ．Ｕｓ ｉ ｎｇｇｅｎｅ ｔ ｉ ｃｄ ｉ ａｇｎｏ ｓ ｉ ｓｔ ｏｄｅ ｔ ｅ ｒｍｉ ｎｅｉ ｎｄ ｉ ｖ ｉ ｄ－ ｕａ ｌｔ ｈｅ ｒ ａｐｅｕ ｔ ｉ ｃｕ ｔ ｉ ｌ ｉ ｔ Ｊ］ ．Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ，２０１０， （ ６１）： ｙ［ Ｓｈ ｉ ｎ ｉＫｏ ｉ ｚ ｕｍ ｉ．Ａｐｐ ｌ ｉ ｃ ａ ｔ ｉ ｏ ｎｏ ｆＤＮＡ Ｍｉ ｃ ｒ ｏ ａ ｒ ｒ ａ ｓｉ ｎｏ ｃ ｃ ｕｐ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ａ ｌ ｊ ｙ Ｕ ｌ ｌｍａ ｎ－Ｃｕ ｌ ｌ ｅ ｒ ｅＭ Ｈ，Ｍａ ｔ ｈ ｅｗＪＰ． Ｅｍｅ ｒ ｉ ｎ ｎ ｄ ｓ ｃ ａ ｅｏ ｆＧｅ ｎ ｏｍ－ ｇ ｇＬａ ｐ Ｅｌ ａ ｉ ｎｅＲ．Ｍａ ｒ ｄ ｉ ｓ．Ａｄｅ ｃ ａｄｅ ＇ ｓｐｅ ｒ ｓｐｅ ｃ ｔ ｉ ｖｅｏｎＤＮＡｓ ｅｑｕｅｎｃ ｉ ｎｇ ｔ ｅ ｃｈｎｏ ｌ ｏｇｙ ［ Ｊ］． ｎａ ｔ ｕｒ ｅ，２０１１，（ ４７０）：１９８－２０３． ｈ ｅ ａ ｌ ｔ ｈｒ ｅ ｓ ｅ ａ ｒ ｃ ｈ［ Ｊ］． ＪＯｃ ｃ ｕｐ Ｈｅ ａ ｌ ｔ ｈ，２ ０ ０ ４，（ ４ ６）：２ ０－２ ５． ［ ３８］ Ａｌ ｔ ｓｈｕ ｌ ｅ ｒ Ｄａｖ ｉ ｄ Ｌ，Ｄｕｒ ｂ ｉ ｎ Ｒｉ ｃｈａ ｒ ｄ Ｍ， Ａｂｅ ｃ ａ ｓ ｉ ｓ Ｇｏｎｃ ａ ｌ ｏ Ｍａ ｎｄ ａＰ，Ｆ ｒ ｅ ｅｍａ ｎ ＭＧ，Ｂ ｒ ｉ ｄ ｅ ｓＳｕ ｓ ａ ｎ Ｍ，ｅ ｔａ ｌ．ＧＯＭｏ ｄ ｅ ｌ ｅ ｒ－Ａ ｇ ｅ ｎｏ ｔ ｅｆ ｓ ｉ ｏ ｎａ ｎ ａ １ｙ ｓ ｉ ｓａ ｎｄ ｔ ｏ ｘ ｉ ｃ ｏ ｌ ｏ ｉ ｃ ａ ｌ ｐｈ ｏ ｒａ ｎ ｔ ｉ ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ Ｄｒ ｕｇ ｇ ｙｐ ［ ３７］ Ｖｅ ｎ ｔ ｅ ｒ，Ｊ，ＣＧｒ ｏ ｌＳ，Ｅｓ ｓ ｅ ｒ ｓＰ． Ｂ．Ｍ，ｅ ｔａ ｌ． Ｔｈ ｅｓ ｅ ｕ ｅ ｎ ｃ ｅｏ ｆｔ ｈ ｅ ｑ ｎｌ ｉ ｖ ｅ ｒｄ ｉ ｓ ｅ ａ ｓ ｅ，２ ０ １ １，（ ３ １）：２ １ ５－２ ２ ２． Ｓ ｅｍ ｉ ｎ ａ ｒ ｓｉ ＢＭＣＢ ｉ ｏ ｉ ｎ ｆ ｏ ｒｍａ ｔ ｉ ｃ ｓ，２ ０ １ ０，（ １ １）：Ｓ ６－Ｓ ２ ９． ［ ３５］ Ｅｒ ｉＤ，Ｇｒ ｅ ｅｎ， Ｍａ ｒｋｓ，ｅ ｔａ ｌ．Ｃｈａ ｒ ｔ ｉ ｎｇａ ｃ ｏｕｒ ｓ ｅｆ ｏ ｒｇｅｎｏｍｉ ｃ 连冬生，赵树 进 ．基 因 芯 片 技 术 及 其 在 医 药 领 域 的 应 用 ｆ ｏ ｒｍａ ｔ ｉ ｃ ｓ［ Ｊ］ ．ＧｅｎｏｍｅＢ ｉ ｏ ｌ，２０１０，（ １１）：２７－２９． ［ ３４］ Ｒｏａ ｃｈＪ，Ｃ， Ｍａ ｚ ｉ ａ ｒ ｚ Ｍ，Ｊ ａｎｅ ｒ Ｍ．Ａｎａ ｌ ｉ ｓｏ ｆｇｅｎｅ ｔ ｉ ｃｉ ｎ－ ｙｓ ｃｓ ｂａ ｓ ｅｄ ｇｅｎｏｍｉ ｅ ｌ ｅ ｃ ｔ ｉ ｏｎ ｆ ｏ ｒｈ ｉ ｈｒ ｏｕｇｈｐｕ ｔｒ ｅ ｓ ｅｑｕｅｎｃ ｉ ｎｇ ｇｈ－ｔ ［ Ｊ］ ．Ｎａ ｔ ｕｒ ｅｍｅ ｔ ｈｄｓ，２００７，（ ４）：９０７－９０９． ［ ３１］ ［ ３９］ Ｏｋｏｕ，Ｄ．Ｔ．ＯｇａｗａＳｅ ｉ ｓｈ ｉ，Ｓｅ ｅｇｅ ｒ Ｋａ ｒ ｌ，ｅ ｔａ ｌ．Ｍｉ ｃ ｒ ｏａ ｒ ｒ ｙ－ １－１５． ［ ４６］ Ｈｉ ｒ ｉ ｋ ｉ，Ｓ， Ｇｒ ｅ ｅｎ， Ｎ． Ｓ．Ｎｅｗｂｏ ｒ ｎｓ ｃ ｒ ｅ ｅｎ ｉ ｎｇｆ ｏ ｒｔ ｒ ｅｘ ｔ ａｂ ｌ ｅ ｉ ｃ ｓｉ ｎｔ ｈｅＥｌ ｅ ｃ ｔ ｒ ｏｎ ｉ ｃＨｅ ａ ｌ ｔ ｈＲｅ ｃ ｏ ｒ ｄｆ ｏ ｒＰｅ ｒ ｓ ｏｎａ ｌ ｉ ｚ ｅｄ Ｍｅｄ ｉ ｃ ｉ ｎｅ ｔ ｉ ｃ ｃ ｏｎｄ ｉ ｔ ｉ ｏｎｓ： Ｐａ ｓ ｔ， Ｐｒ ｅ ｓ ｅｎ ｔ ａｎｄ ｆ ｕ ｔ ｕｒ ｅ ［ Ｊ］ ． ｇｅｎｅ ［ Ｊ］ ．Ｈｕｍａｎ Ｍｕ ｔ ａ ｔ ｉ ｏｎ，２０１１，３２ （ ５）：５１２－５１６． ３７）：１１－２１． Ｏｂｓ ｔ ｅ ｔ．Ｇｙｎｅ ｃ ｏ ｌ．Ｃ ｌ ｉ ｎ．Ｎｏ ｒ ｔ ｈ Ａｍ，２０１０，（