青蒿素及其衍生物抗肿瘤的研究进展.pdf
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现代生物医学进展 www.biomed.net.cn Progress in Modern Biomedicine 2009 Vol.9 No.19 · 3785 · 青蒿素及其衍生物抗肿瘤的研究进展 杨 涵1 田 攀 2 余明莲 1△ 2 第三军医大学学员旅学员一队 重庆 400038） （1 北京军区总医院药剂科 北京 100125； 摘要：青蒿素类药物是治疗疟疾的主要药物,其衍生物有青蒿琥酯、蒿甲醚和二氢青蒿素等。近年来研究发现,青蒿素及其衍生物 具有明显的抗肿瘤作用。研究表明：青蒿素及其衍生物可以抑制或杀伤肿瘤细胞；抑制肿瘤细胞增殖与诱导肿瘤细胞凋亡；抑制 血管生成； 选择性杀伤肿瘤细胞； 逆转肿瘤细胞的多重耐药；具有放射增敏效应。因青蒿素及其衍生物安全低毒，有望成为新型的 广泛、高效、 低毒的抗癌药物。 关键词：青蒿素 ；肿瘤 ；抗肿瘤作用 中图分类号：R961 A 文章编号：1673-6273（2009）19-3785-03 文献标识码： Advances on the Study of the Anti-tumor effect of Artemisinins YANG Han1, TIAN Pan2, YU Ming-lian1△ （1 Pharmacy, General Hospital of Beijing Military Region, Beijing, 100125, China; 2 Company One, the Third Military Medical University, Chongqing, 400038, China） ABSTRACT: Artemisinins are the major drugs of antimalarial. Its derivatives include artesunate, artemether, dihydroartemisinin. Recently, researches confirm that Artemisinins and its derivatives possess evident Anti-tumor effect. Artemisinins and derivatives can inhibit or kill tumor cells, inhibit proliferation of tumor cells and induced tumor cells apoptosis, anti- angiogenesis, selectivity kill tumor cells, reverse tumor cells'multidrug resistant, possess radiosensitizing effect. Because of their safety and low toxicity, artemisinins and its derivatives are expected to be a new type widespread used, efficient, low toxicity Anti-tumor drugs. Key words: Artemisinins；tumor；Anti-tumor effect Chinese Library Classification（CLC）: R961 Document code: A Article ID:1673-6273（2009）19-3785-03 强, 对黑色素瘤、 乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、中枢神经系统肿瘤 前言 和肾细胞癌等有中度活性对非小细胞性肺癌的活性最弱[3]。双 青蒿素(Artemisinin)又名黄蒿素，是我国药学工作者 1971 氢青篙素在体外对人类乳头状瘤病毒转化的人急性淋巴细胞 年从菊科植物黄花蒿叶中提取分离到的一种具有过氧基因的 白血病 Molt-4 细胞株及宫颈癌细胞核有明显的细胞毒作用， 倍半萜内酯化合物（结构见 Fig.1. ）。在它的基础上又开发出 而对正常的淋巴细胞和宫颈细胞几乎没有影响 [4，5]。 对体内抗 多种衍生物，如双氢青蒿素(Dihydroartemisinin, DHA)、青蒿琥 肿瘤效应方面的研究,Moore 等首先报道了联合应用硫酸亚铁 蒿甲醚(Artemether)（结构见 Fig.1. ）等。目前， 酯(Artesunate)、 和双氢青蒿素可显著抑制移植性纤维肉瘤的生长,而单独应用 青蒿素及其衍生物作为高效低毒的抗疟疾药已经得到了全世 二者之一则作用不大[6]。国内外的各种实验研究均表明青蒿素 界的公认。自 20 世纪 90 年代以来，青蒿素的抗肿瘤作用被引 及其衍生物对人体的多种肿瘤细胞都有一定的抑制、杀伤作 起广泛的关注。本文对青蒿素及其衍生物的抗肿瘤方面的研究 用。 [1] [1] 予以综述。 1 青蒿素的抗肿瘤效应 2 青蒿素的抗肿瘤作用机制 2.1 Fe2+ 介导的细胞毒作用 青蒿素及其衍生物对多种肿瘤细胞具有抑制、杀伤作用。 青蒿素抗疟疾的作用机制是通过铁离子介导形成内过氧 1992 年，我国学者报道了青蒿素衍生物对白血病 P388 细胞、 化桥,并产生活性氧离子(ROS)和以碳为核心的自由基,后者使 人胃癌细胞 SGC-7901、肝癌细胞 SMMC-7721 等有选择性杀 细胞发生分子损伤和细胞死亡（Fig.2.）[1]。相对于正常细胞, 肿 伤活性[2]。Efferth 等在研究青篙玻酷对种癌细胞株的抗癌活性 瘤细胞核酸代谢旺盛, 细胞表面有丰富的转铁蛋白受体表达, 时发现, 青篙唬酷对白血病细胞和结肠癌细胞的抗癌活性最 转铁蛋白与受体结合后, 通过受体介导的细胞内摄作用, 提高 细胞内铁含量,因此肿瘤细胞含铁量高于正常细胞 [7]。因此，青 作者简介:杨涵, (1984-),女,硕士研究生,主要参与抗肿瘤药物的研 蒿素分子内的过氧化桥结构在肿瘤细胞内的大量铁离子催化 究及临床应用联系电话:15910707776 下同样裂解产生大量自由基，自由基为强烷化剂，攻击细胞膜 * 杨涵，田攀为共同第一作者, 田攀, (1985-),男,本科在读,第三军医 或胞内膜性结构，或直接氧化损伤蛋白质分子导致肿瘤细胞死 大学学员旅学员一队临床专业学员 亡， 达到杀伤肿瘤细胞的作用。进一步的研究发现添加转铁蛋 △通讯作者:余明莲 ,E-mail： yxw050216@163.com 白能够提高二氢青蒿素对乳腺癌 HTB27 的杀伤能力，而对正 2009-08-03 接受日期： 2009-08-31） （收稿日期： · 3786 · 现代生物医学进展 www.biomed.net.cn Progress in Modern Biomedicine 2009 Vol.9 No.19 常乳腺细胞 HTB27 没有明显的细胞毒作用[8]。Lai H 等研究证 诱导癌细胞凋亡[12]。Reungpatthanaphong 等指出青篙素、青篙唬 实青蒿素与转铁蛋白结合可以有效的选择性杀伤人白血病 醋、双氢青篙素可降低细胞线粒体膜电位, 从而导致细胞内的 Molt-4 肿瘤细胞， 而对正常细胞几乎没有毒性[9]。 显著减少, 引发细胞凋亡[13]。此外， 有研究结果提示 P53 依赖途 径或者 P53 非依赖途径都可能参与肿瘤细胞的凋亡过程。 2.3 抗肿瘤血管生成 肿瘤的生长和转移都依赖于血管生成，从而建立丰富的血 液循环，供应肿瘤组织异常旺盛的代谢及肿瘤细胞的增殖和转 移。最新的研究表明青蒿琥酯也有抗肿瘤血管生成的作用。 Chen 等用体外人脐血内皮细胞的增殖、迁移、小管形成模型等 研究了青蒿琥酯对血管生成的影响，证实了青蒿琥酯具有抗血 管生成作用。其作用机制与诱导内皮细胞凋亡及下调肿瘤的血 管内皮生长因子(VEGF)及其受体(Flt-1，KDR/flk-1)的表达有 关[14，15]。除此之外， 研究发现青蒿素累药物能通过抑制与肿瘤血 管发生的相关基因 mRNA 表达， 而起到抗肿瘤的作用[16]。 3 青蒿素的抗肿瘤作用特点 3.1 具有靶向性 通常肿瘤细胞表面表达有大量的转铁蛋白受体，通过内吞 作用吸收血浆内的转铁蛋白，获得大量的铁以用于肿瘤细胞的 增殖。单独使用青蒿素类药物，肿瘤细胞和正常细胞摄取的青 蒿素类药物的量是相同的，但是肿瘤细胞内含有高于正常细胞 的亚铁离子， 青蒿素及其衍生物与铁反应后产生大量自由基杀 死细胞，因此肿瘤细胞比正常细胞对青蒿素类药物的反应更敏 感。Lai 等用共价结合的方法用转铁蛋白标记青蒿素后， 青蒿素 能选择性的集中并在肿瘤细胞表面浓缩，内吞后亚铁离子释 放， 发挥更强更具有靶向性的抗肿瘤作用[7]。 3.2 克服肿瘤多重耐药 青蒿素及其衍生物抗疟的最大优点在于与其他抗疟药物 之间没有交叉耐药， 因此被广泛的用来治疗对其他药物抵抗的 疟原虫感染。研究发现，青蒿素与其他传统的抗肿瘤药物的作 用机制不同， 不存在交叉耐药，并且可以克服肿瘤的多重耐药。 Efferth 等研究发现表达多药耐药相关蛋白 1（MRP1）、多药耐 药基因 1（MDR1）或乳腺癌耐药蛋白的耐药细胞对青蒿琥酯不 发生交叉耐药[17].Gong 等报道对于多耐药表达蛋白 1 表达高的 2.2 抑制肿瘤细胞增殖与诱导肿瘤细胞凋亡 耐阿霉素小细胞肺癌 GLC4/adr 细胞株，双氢青蒿素可增加吡 肿瘤的发生是细胞过度增殖的结果。目前，无论体外或体 柔比星和阿霉素对它们的细胞毒性[18]。另外青蒿素类药物还可 内的实验都已证明， 青蒿素对肿瘤有明显的抑制作用。Le 等报 通过抑制谷胱甘肽 -S- 转移酶（GST）的活性，逆转肿瘤细胞对 道当双氢青蒿素对人慢性粒细胞白血病红白血病变细胞株的 铂类、 蒽环类 等化疗药物的多药耐药性[19]。 生长抑制作用呈浓度和时间依赖性 [10]。青蒿琥醋的 IC50 值与 3.3 具有放射增敏效应 肿瘤细胞的 G0/G1 期百分比呈正相关, 与 S 期百分比呈负相 神经胶质细胞瘤是最普遍的中枢神经系统恶性肿瘤，目前 关,与 G2/M 期的百分比无明显相关。G0/G1 期细胞比例低且 S 较为广泛的治疗方法是手术切除和或放疗，但由于胶质细胞瘤 期比例高的细胞群增殖活性高, 对青蒿琥醋最敏感 。 细胞内在或后天获得的抗辐射性使得这一治疗方案的效果受 [11] 肿瘤的发生不仅与细胞增殖失控有关，还与细胞凋亡有 到了极大的限制。Kim 等研究发现双氢青蒿素可以通过抑制肿 关。细胞凋亡是维持机体细胞内环境稳定的重要机制之一，细 瘤细胞内的谷胱甘肽 -S- 转移酶（GST）的产生及其活性增加神 胞增殖过度、凋亡受限是恶性肿瘤的重要生物学特征之一。有 经胶质细胞瘤 U37MG 的放射敏感性[20]。 研究通过青蒿琥酯对体内肿瘤细胞中的增殖细胞核抗原 Bcl-2 及 Bax 基因表达影响的研究，发现青蒿琥酯能 （PCNA）， 4 展望 明显抑制 PCNA 的表达，从而降低 DNA 多聚酶的活性，抑制 青蒿素及其衍生物以其高效、低毒的药理特性使之成为世 肿瘤细胞 DNA 合成可能是青蒿琥酯抗肿瘤的机制之一，同时 界范围的抗疟药物， 并且广泛应用于临床。近年来发现青蒿素 青蒿琥酯可以使 Bcl-2 基因表达减少，Bax 基因表达增加，进而 及其衍生物尚有明显的体内外抗肿瘤作用，且其机制不同于传 现代生物医学进展 www.biomed.net.cn Progress in Modern Biomedicine 2009 Vol.9 No.19 · 3787 · 统抗肿瘤药物，此类药物具有安全、高效、不易产生耐药、对正 myeloid leukemia K562 cells [J]. 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