内外源性代谢产物影响细胞和机体代谢的机制研究.pdf
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2019 年浙江省自然科学奖推荐项目公示表 一、项目名称： 内外源性代谢产物影响细胞和机体代谢的机制研究 二、推荐单位及推荐意见 推荐单位 浙江省教育厅 推荐意见（限 600 字） 本项目针对氧化应激与慢性炎症，寻找相应的代谢标志物及防治方法，发现丙酮醛 MG 可以作为慢性代谢性疾病的分子标志物，与糖尿病肾病的形成密切相关，并且建立了相应 的检测方法。MG 在胰岛素抵抗状态下促使大鼠颈动脉内膜血管平滑肌细胞炎症标志物的表 达和新生内膜增生；增加胰岛β细胞内活性氧的产生，降低胰岛细胞线粒体的膜电位和 ATP 合成，抑制细胞内胰岛素的分泌。另外，本研究还创新性的发现，MG 作为内源性的代谢产 物，可以通过激活 MAPKs 和影响糖酵解途径等抑制肿瘤细胞的生长、迁移和侵袭。 本项目还发现麦冬多糖 OJP1 具有明显的降血糖活性， 能改善糖尿病大鼠的脂代谢紊乱， 改善胰岛素抵抗；提高机体抗氧化能力，抑制机体的氧化应激反应，对糖尿病大鼠的胰腺、 肝、肾等组织器官的具有明显的保护作用；提高糖尿病大鼠机体的抗炎作用，缓解相关并 发症的发生发展；对心肌损伤具有明显的保护作用。牛膝多糖能显著抑制糖尿病大鼠的氧 化应激反应，保护机体的组织器官。羊栖菜多糖 SFPS 对肝癌、肺癌、鼻咽癌等均具有显著 的抗肿瘤活性，活化腹腔巨噬细胞，促进 IgM、TNF-α、IL-1 及 NO 等细胞因子的分泌释放， 显著增强机体的免疫功能。 本项目的研究为慢性代谢性疾病和肿瘤的早期诊断和治疗的研究提供了新的思路和实 验基础，具有重要的意义。本项目经过近十年的研究，共发表相关 SCI 论文 21 篇。其中 10 篇代表性文章影响因子累加总计 45.537，在 web of science 所有数据库总被引频次为 361 次。其中，4 篇论文 SCI 他引次数达 40 次以上，最高被引次数达 69 次。 推荐该项目为省自然科学奖 一 等奖 三、项目简介 项目主要研究内容、科学发现点、科学价值、同行引用及评价等（限 1000 字） 氧化应激与慢性炎症是慢性代谢性疾病如糖尿病、心血管疾病等和肿瘤的重要病理 生理学过程。因此，寻找针对氧化应激和慢性炎症的代谢标志物及防治方法，对于慢性 代谢性疾病和肿瘤的早期诊断和治疗具有重要的意义。本项目围绕这一重要的病理生理 过程，从细胞内源性代谢产物和外源性大分子代谢产物多个角度开展研究，发现了一些 重要的内外源性代谢产物对机体和细胞的代谢通路具有重要的调控作用，并进行了深入 的分子机制探讨。 本项目发现之一是葡萄糖代谢中间产物丙酮醛（Methylglyoxal, MG）可以作为慢 性代谢性疾病的分子标志物，与糖尿病肾病的形成密切相关，并且建立了相应的检测方 法（LC-MS/MS） 。在胰岛素抵抗状态下，血浆 MG 水平显著升高，可促使大鼠颈动脉内膜 血管平滑肌细胞炎症标志物的表达和新生内膜增生。MG 还可以增加胰岛β细胞内活性氧 的产生，降低胰岛细胞线粒体的膜电位和 ATP 合成，抑制细胞内胰岛素的分泌。本项目 还创新性的发现，MG 作为内源性的代谢产物，可以通过激活 MAPKs 和影响糖酵解途径等 抑制肿瘤细胞的生长、迁移和侵袭，为肿瘤的治疗提供新的思路。 另外，本项目还对多种不同来源的天然代谢产物多糖（包括麦冬、羊栖菜、牛膝等） 的提取工艺、结构特征、药理作用进行深入研究。发现麦冬多糖 OJP1 具有明显的降血 糖活性，能改善糖尿病大鼠的脂代谢紊乱，改善胰岛素抵抗；提高机体抗氧化能力，抑 制机体的氧化应激反应，对糖尿病大鼠的胰腺、肝、肾等组织器官的具有明显的保护作 用；提高糖尿病大鼠机体的抗炎作用，缓解相关并发症的发生发展；对心肌损伤具有明 显的保护作用。牛膝多糖能显著抑制糖尿病大鼠的氧化应激反应，保护机体的组织器官。 羊栖菜多糖 SFPS 对肝癌、肺癌、鼻咽癌等均具有显著的抗肿瘤活性，活化腹腔巨噬细 胞，促进 IgM、TNF-α、IL-1 及 NO 等细胞因子的分泌释放，显著增强机体的免疫功能。 本研究为多糖治疗慢性代谢性疾病和肿瘤提供了实验基础。 本项目自 2009 年以来，共发表 SCI 论文 21 篇。其中 10 篇代表性著作影响因子累 加总计 45.537，在 web of science 所有数据库总被引频次为 361 次。其中，4 篇论文 SCI 他引次数达 40 次以上，最高被引次数达 69 次。 四、第三方评价 评价结论等（限 2400 字） 1、 文献收录检索报告：本项目代表性著作 10 篇文献均被 SCI 收录，在 web of science 核心合集（SCI、SSCI、A&HCI、ESCI、CPCI、BKCI）中总被引频次为 326 次，在 web of science 所有数据库总被引频次为 361 次，在 web of science 核心合集中排除所有作者 的引用后的他引次数为 297 次，10 篇文献所在期刊 2017 年影响因子累加总计 45.537。 2、查新结论（详见查新检索报告） 综合分析检索到的中外文相关文献，并与委托人项目的查新点进行对比分析，得出 以下结论： 有关查新点一，所检国内外数据库中可见文献[22]探讨了甲基乙二醛衍生氢咪唑酮 -1 与 1 型糖尿病儿童及青少年动脉粥样硬化早期症状的关系，指出其可能在糖尿病早期 阶段加速动脉粥样硬化的过程；有文献[23]报道白藜芦醇激活 Nrf2 以减弱丙酮醛诱导 的 Hep G2 细胞胰岛素抵抗。所检国内外数据库中仅见委托人课题组文献[3]报道丙酮醛 促进胰岛素抵抗和动脉粥样硬化形成。 有关查新点二，委托人课题组[4]报道丙酮醛可以作为分子标志物预测糖尿病肾病 的发生。所检国内外数据库中，可见有文献[12]指出早期糖尿病肾脏病患者血清丙酮醛 (MGO)、VEGF 水平升高可一定程度上提示患者病情进展可能，可为早期糖尿病肾脏病患 者病情监测提供参考，但此文发表时间晚于委托人课题组；文献[24]研究发现在筛查出 2 型糖尿病的人群中甲基乙二醛与肾功能标志物有相关性。 有关查新点三，委托人课题组报道丙酮醛可以抑制肿瘤细胞的增殖、侵袭和生长 [1-2、5-6]。所检国内外数据库中也可见其它作者发表的相关文献[14-15、26-27]。 有关查新点四，所检国内外数据库中可见有文献探讨了麦冬多糖的降血糖作用 [16-18、29]，亦可见有文献探讨了麦冬多糖的抗心肌缺血作用[19、28]，但其研究对 象多为麦冬多糖 MDG-1。有关麦冬多糖 OJP1 降血糖和抗心肌缺血作用的研究，仅见委托 人课题组成员报道[7-8]。 有关查新点五，委托人课题组[9-11]研究了羊栖菜多糖 SFPS 抗肿瘤作用及其免疫 调节的作用机制。所检国内外数据库中，可见有文献[20]报道分离纯化了羊栖菜多糖， 观察了其对小鼠免疫功能的调节作用并评价了其抗肿瘤作用的可能机制；有文献[21]观 察了羊栖菜多糖对 6 种不同组织肿瘤的抑瘤作用，并讨论了其作用机制；还可见文献报 道了羊栖菜多糖对人肺腺癌 SPC-A-1 细胞[30]及人胃癌 SGC-7901 细胞[31]的影响。 五、主要完成人员情况 排 名 姓名 行政 技术 现从事 职务 职称 专业 工作单位 二级 完成 对本项目主要科 单位 单位 学发现的贡献 项目及团队总负 责人，确定研究方 向、领导制定研究 方案和技术路线， 杭州医学 1 吕建新 校长 教授 分子诊断 学 院，浙江 省医学遗 传学重点 指导课题执行、进 检验医 温州医科 度控制和实验结 学院 大学 果的分析、论文的 撰写和发表。其中 实验室 1-7，9共9篇代表 性著作为（共同） 通讯作者或第一 作者。 负责丙酮醛研究 方向，确定具体研 温州医科 2 孟庆贺 无 教授 临床检验 诊断 大学，浙 江省医学 遗传学重 点实验室 究方案和技术路 检验医 学院、 温州医科 生命科 大学 学学院 线，指导课题组成 员和研究生，完成 论文撰写和发表。 作为 2、6-10 代表 性著作的通讯作 者。 负责多糖研究方 向，确定具体研究 温州医科 3 陈晓明 无 教授 生物化学 大学，浙 与分子生 江省医学 物学 遗传学重 点实验室 方案和技术路线， 检验医 学院、 温州医科 生命科 大学 学学院 指导课题组成员 和研究生，完成论 文撰写和发表。作 为 1、3-5 代表性 著作的通讯作者 或第一作者。 生物化学 4 李伟 无 教授 与分子生 物学 温州医科 检验医 为吕建新教授团 大学，浙 学院、 温州医科 队骨干成员，参与 江省医学 生命科 大学 实验室和团队建 遗传学重 学学院 设，参与丙酮醛研 点实验室 究课题，协助和共 同指导研究生完 成课题。作为代表 性著作 8 的共同作 者。 与陈晓明教授共 同负责多糖研究 5 金丽琴 副主 任 生物化学 教授 与分子生 物学 浙江省人 方向，确定具体研 民医院， 究方案和技术路 浙江省医 学遗传学 教学部 温州医科 线，指导课题组成 大学 员和研究生，完成 重点实验 论文撰写和发表。 室 作为代表性著作 1、3 的通讯作者， 4、5 的共同作者。 六、主要完成单位情况 排名 单位名称 对本项目的支撑作用情况 本项目的研究工作主要由温州医科大学研究人员在 温州医科大学完成。依托的检验医学院、生命科学 学院、浙江省医学遗传学重点实验室和教育部重点 1 温州医科大学 实验室，提供了良好的科研平台条件；浙江省临床 检验诊断学“重中之重”学科和“医学技术”一流 学科为本项目的开展提供了经费的支持，搭建实验 平台和引进人才；参与完成本项目的研究生和技术 人员也主要为温州医科大学人员。 七、代表性论文专著目录（不超过 10 篇） 序号 1 2 3 4 论文专著名称/刊名 影响 年卷期 因子 页码 Antitumor and immunomodulatory activity of polysaccharides from Sargassum 3.900 fusiforme. FOOD AND CHEMICAL TOXICOLOGY Increased plasma methylglyoxal level, inflammation, and vascular endothelial dysfunction in diabetic nephropathy. CLINICAL BIOCHEMISTRY Protective effect of sulfated Achyranthes bidentata polysaccharides on streptozotocin-induced oxidative stress in rats. CARBOHYDRATE POLYMERS Extraction, purification, characterization and hypoglycemic activity of a polysaccharide isolated from the root of Ophiopogon japonicus. CARBOHYDRATE POLYMERS 发表 时间（年、 月） 2012;50 (3-4):69 5-700 2012.5 2.445 2011;44 (4):30711. 2011.3 5.326 2009;75 (3):41519. 5.326 2011;83 (2):74954. 2009.2 2011.1 通讯 第一 作者 作者 陈晓明 金丽琴 孟庆贺 金丽琴 陈晓明 吕建新 SCI 他引 是否省内 他引次数 总次数 完成 63 79 是 57 67 是 薛胜霞 陈晓明 Xue, SX Chen, XM Lu, JX Jin, LQ 44 53 是 陈晓明 金 晶 Chen, XM Jin, J Tang, J Wang, ZF Wang, JJ 43 59 是 陈晓明 吕建新 所有作者 Chen,XM Nie, WJ Yu, GQ Li, YL Hu, YS Lu, JX Jin, LQ Lu,JX Randell, E Han, YC Adeli, K Krahn, J Meng, QH Jin, LQ Lu, JX 5 6 7 Protective effect of the polysaccharide from Ophiopogon japonicus on streptozotocin-induced diabetic rats. CARBOHYDRATE POLYMERS 5.326 The protective effect and underlying mechanism of metformin on neointima formation in fructose-induced insulin resistant rats. CARDIOVASCULAR DIABETOLOGY 4.370 Effects of methylglyoxal and glyoxalase I inhibition on breast cancer cells proliferation, invasion, and apoptosis through modulation of MAPKs, MMP9, and Bcl-2. CANCER BIOLOGY & THERAPY 3.300 2013;94 (1):37885. 2013; 12:58. 2016;17 (2):16980. 2013.4 2013.4 2016.2 陈晓明 吕建新 陈晓明 汤 加 孟庆贺 吕建新 孟庆贺 吕建新 郭义 Chen,XM Tang, J Xie, WY Wang, JJ Jin, J Ren, J Jin, LQ Lu, JX Lu, JX Ji, JZ Meng, H Wang, D Jiang, B Liu, LX Randell, E Adeli, K Meng, Q Guo, Y Zhang, YN Yang, XJ Lu, PP Yan, XJ Xiao, FL Zhou, HB Wen, CW 36 40 是 27 31 是 16 17 是 8 D-Lactate: A Novel Contributor to Metabolic Acidosis and High Anion Gap in 7.941 Diabetic Ketoacidosis CLINICAL CHEMISTRY 9 Methylglyoxal suppresses human colon cancer cell lines and tumor growth in a mouse model by impairing glycolytic metabolism of cancer cells associated with down-regulation of c-Myc expression. CANCER BIOLOGY & THERAPY 10 Methylglyoxal Impairs Insulin Secretion of Pancreatic beta-Cells through Increased Production of ROS and Mitochondrial 2.949 Dysfunction Mediated by Upregulation of UCP2 and MAPKs. JOURNAL OF DIABETES RESEARCH 3.300 2013:59 (9):1406 2013.9 孟庆贺 薄金双 -1407. 2016;17 (9):95565. 2016:20 29854. 2016.9 孟庆贺 吕建新 何甜甜 2016.1 孟庆贺 薄金双 承诺：第七部分的论文、专著用于报奖的情况，已征得未列入项目完成单位或完成人的作者同意 Shi, MR Lu, JX Meng, QH Bo, JS Li, W Chen, ZQ Wadden, DG Randell, E Zhou, HB Lu, JX Meng,QH He, TT Zhou, HB Li, CM Chen, Y Chen, XW Li, CL Mao, JT Lyu, JX Meng, QH Bo, JS Xie, SY Guo, Y Zhang, CL Guan, YM Li, CM Lu, JX Meng, QH 是 4 7 3 6 是 2 2 是 八、完成人合作关系说明 完成人合作关系情况汇总表 序号 合作方式 合作者 合作时间 合作成果 证明材料编号 1 论文合作 吕建新 2009 年 陈晓明 至 附件 8-1 金丽琴 2012 年 Antitumor and immunomodulatory activity of polysaccharides from Sargassum 吕建新 2009 年 孟庆贺 至 Increased plasma methylglyoxal level, inflammation, and vascular endothelial dysfunction in diabetic nephropathy 附件 8-2 Protective effect of sulfated Achyranthes bidentata polysaccharides on streptozotocin-induced oxidative stress in rats 附件 8-3 Extraction, purification, characterization and hypoglycemic activity of a polysaccharide isolated from the root of Ophiopogon japonicas 附件 8-4 Protective effect of the polysaccharide from Ophiopogon japonicus on streptozotocin-induced diabetic rats 附件 8-5 2 论文合作 2011 年 3 4 5 6 论文合作 论文合作 论文合作 论文合作 吕建新 2007 年 陈晓明 至 金丽琴 2009 年 吕建新 2009 年 陈晓明 至 金丽琴 2011 年 吕建新 2011 年 陈晓明 至 金丽琴 2013 年 吕建新 2011 年 孟庆贺 至 2013 年 The protective effect and underlying mechanism of metformin on neointima formation in fructose-induced insulin resistant rats 附件 8-6 备注 7 论文合作 吕建新 2014 年 孟庆贺 至 2016 年 8 论文合作 吕建新 2014 年 孟庆贺 至 2016 年 9 论文合作 吕建新 2013 年 孟庆贺 至 2016 年 10 论文合作 吕建新 2011 年 孟庆贺 至 李 伟 2013 年 Effects of methylglyoxal and glyoxalase I inhibition on breast cancer cells proliferation, invasion, and apoptosis through modulation of MAPKs, MMP9, and Bcl-2 附件 8-7 Methylglyoxal suppresses human colon cancer cell lines and tumor growth in a mouse model by impairing glycolytic metabolism of cancer cells associated with down-regulation of c-Myc expression 附件 8-8 Methylglyoxal Impairs Insulin Secretion of Pancreatic beta-Cells through Increased Production of ROS and Mitochondrial Dysfunction Mediated by Upregulation of UCP2 and MAPKs 附件 8-9 D-Lactate: A Novel Contributor to Metabolic Acidosis and High Anion Gap in Diabetic Ketoacidosis 附件 8-10 九、知情同意证明（附签字扫描件）