肝脏生物学2.pdf
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形态学综合性实验 肝脏生物学 安徽医科大学病理学教研室 2．慢性（普通型）肝炎 病毒性肝炎病程持续在半年以上者即为 慢性肝炎。 1968年以来：将慢性肝炎分为持续性 （迁延性）和活动性（进展性）二种， 可相互转化。 1995年：将慢性肝炎分为轻、中、重度 三类，各有不同的炎症变化、坏死、纤 维化。 不同类型慢性肝炎的病变 轻度慢性肝炎： 中度慢性肝炎： 点、灶状坏死，偶见轻度碎片状坏死，汇管区周围纤维 增生，肝小叶结构完整。 肝细胞坏死明显，中度碎片状坏死、特征性桥接坏死， 肝小叶内纤维间隔形成，但小叶结构大部分完整。 重度慢性肝炎： 肝细胞坏死重而广泛，重度碎片状坏死、大范围桥接坏 死，坏死区肝细胞不规则再生。小叶周边与小叶内坏死 区之间形成纤维条索连接。纤维间隔分割肝小叶结构。 晚期病例形成假小叶 。 慢性肝炎 慢性肝炎 毛玻璃样肝细胞 多见于HBsAg携带者及慢 性肝炎患者的肝组织。 光镜下，HE染色切片上， 肝细胞浆内充满嗜酸性细颗 粒状物质，不透明似毛玻璃 样。 这些细胞内含大量HBsAg， 电镜下呈线状或小管状积存 在内质网池内。 用免疫酶标法或免疫荧光法 可呈HBsAg阳性反应。 3．重型病毒性肝炎 本型病情严重。 根据起病急缓及病变程度，可分为 急性重型和亚急性重型二种。 （1）急性重型肝炎 少见。起病急，病变发展迅猛、剧烈，病死率高。临 床上又称为暴发型、电击型或恶性型肝炎。 肝细胞坏死严重而广泛。 肝索解离，肝细胞溶解，出现弥漫性的大片坏死。 坏死多自小叶中央开始，向四周扩延，仅小叶周边 部残留少数变性的肝细胞。 肝窦明显扩张充血并出血， Kupffer细胞增生肥大，并吞噬细胞碎屑及色素。 小叶内及汇管区有淋巴细胞和巨噬细胞为主的炎性细 胞浸润。 残留的肝细胞再生现象不明显。 急性重型肝炎 肉眼观——急性黄色肝萎缩或急性红色 肝萎缩 肝体积显著缩小，尤以左叶为甚，重量 减至600～800g，质地柔软，表面被膜 皱缩。 切面呈黄色或红褐色，有的区域呈红黄 相间的斑纹状。 急性重型肝炎 临床病理联系及结局 由于大量肝细胞的迅速溶解坏死，可导致： ①胆红质大量入血而引起黄疸（肝细胞性黄疸）； ②凝血因子合成障碍导致出血倾向； ③肝功能衰竭，对各种代谢产物的解毒功能发生障碍。 ④肝肾综合征：由于胆红素代谢障碍及血循环障碍等， 还可导致肾功能衰竭。 死因主要为肝功能衰竭（肝昏迷），其次为消化 道大出血或急性肾功能衰竭等。DIC也较常见， 是引起严重出血、致死的另一个因素。 如能渡过急性期，部分病例可发展为亚急性型。 （2）亚急性重型肝炎 多数是由急性重型肝炎迁延而来 或一开始病变就比较缓和呈亚急性经过。 少数病例可能由普通型肝炎恶化而来。 本型病程可达一至数月。 病变特点 既有大片的肝细胞坏死（亚大块坏死），又有肝 细胞结节状再生。 由于坏死区网状纤维支架塌陷和胶原纤维化，致 使再生的肝细胞失去原有的依托呈不规则的结节 状，失去原有小叶的结构和功能。 小叶内外有明显的炎性细胞浸润。 小叶周边部小胆管增生并可有胆汁淤积形成胆栓。 肉眼观，肝不同程度缩小，被膜皱缩，呈黄绿色 （亚急性黄色肝萎缩）。 亚急性重型肝炎 结局 如及时治疗有停止进展和治愈的可能。 病程迁延较长（如1年）者，则逐渐过 渡为坏死后性肝硬变。 病情进展者可发生肝功能不全。 三、酒精性肝病 酗酒可因乙醇的毒性作用而导致各种肝脏 病变，即酒精性肝病。常见为脂肪肝、酒 精性肝炎，部分患者可发展成肝硬化。是 西方国家最常见的肝脏疾病。长期大量酗 酒者中有10%～20%发生此类损害。我国的 酒精性肝病发病率尚没有确切的统计资料， 但近年亦有明显增加的倾向。 发病机制 乙醇可通过乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶使还原型辅 酶I产生过多，导致脂质合成增多； 周围组织的脂肪分解增加，使到达肝脏的游离脂 肪酸增加； 线粒体的脂肪酸氧化减少，可使脂肪酸蓄积； 乙醛与微管蛋白形成的加合物可损害微管的功能， 引起肝脏脂蛋白输出下降，并可破坏肝细胞膜及 细胞骨架。 酒精可直接作用于细胞的微管和线粒体，影响 膜的流动性和功能； 乙醇自身或通过乙醛导致肝细胞抗原的改变， 引起免疫损伤； 酗酒者因饮食不平衡，导致营养不良或维生素 缺乏，可影响消化系统的功能，导致慢性胃肠 道黏膜损害和胰腺炎。 1．脂肪肝 (steatosis) 为最常见的病变。肝细胞胞质内出现脂肪滴，早 期为微小的脂肪空泡，大量脂滴的积聚可把肝细 胞核压向一侧成半月形。脂肪变最先出现在中央 静脉周围，严重者可累及整个小叶。大体上，肝 脏明显肿大，黄、腻、质脆，重量可达4～6kg。 一般脂肪肝时无明显的纤维化。如继续酗酒，末 梢肝静脉周出现纤维组织增生并蔓延至邻近的肝 窦。 肝脂肪变性 2．酒精性肝炎 (alcoholic hepatitis) 大体：肝脏通常红色和胆绿色相间，常可见结节。 镜下：①肝细胞肿胀、气球样变和单个或散在肝细 胞坏死。②Mallory小体形成。③以中性粒细胞为主 的小叶内炎症，主要在变性的肝细胞周围，尤其有 Mallory小体的肝细胞周围。汇管区亦可有不同程度 的淋巴细胞和巨噬细胞浸润，有时亦可蔓延到小叶 内。④纤维化，主要见于肝窦和小静脉周围。在严 重反复酗酒的病人亦可见汇管区周围的纤维化。 酒精性肝炎 酒精性肝炎 3．酒精性肝硬化 (alcoholic cirrhosis) 为酒精性肝病的最终病变 (见肝硬化)。 四、肝硬变（liver cirrhosis） 是一种常见的慢性肝病，可由多种原因引起。 肝细胞弥漫性变性坏死，继而出现纤维组织增 生（肝纤维化）和肝细胞结节状再生，这三种 改变反复交错进行，结果肝小叶结构和血液循 环途径逐渐被改建，使肝变形、变硬而形成肝 硬变。 早期可无明显症状，后期则出现一系列不同程 度的门静脉高压和肝功能障碍。 肝硬变分类 按病因分类为： 病毒肝炎性、酒精性、胆汁性、隐源性肝硬变。 按形态分类为： 小结节型（φ<3mm)、大结节型（φ>3mm) 、大小 结节混合型及不全分隔型肝硬变 我国常用的分类是结合病因及病变综合分类为： 门脉性、坏死后性、胆汁性、淤血性、寄生虫性和色 素性肝硬变等。 除坏死后性相当于大结节及大小结节混合型外， 其余均相当于小结节型。其中门脉性肝硬变最 常见。 （一）门脉性肝硬变 门脉性肝硬变（portal cirrhosis），旧 称雷奈克（Laennec）肝硬变。 相当于小结节型肝硬变。 为各型肝硬变中最常见者。 本病在欧美因长期酗酒者引起多见（酒 精性肝硬变），在我国及日本，病毒性 肝炎则可能是其主要原因（肝炎后肝硬 变）。 1.病因 1．病毒性肝炎 慢性病毒性肝炎，尤以乙、丙型， 是肝硬变的主要原因。在肝硬变患者肝内HBsAg 阳性率高达76.7％。 2．慢性酒精中毒 在欧美国家因长期酗酒引起的肝 硬变可占总数的40％～50％。 3．营养缺乏 动物实验表明，饲喂缺乏胆碱或蛋氨 酸食物的动物，可经过脂肪肝发展为肝硬变。 4．毒物中毒 某些化学毒物对肝有破坏作用，长期 作用可引起肝硬变。如砷、四氯化碳、黄磷等。 2.发病机制 各种因素首先引起肝细胞脂肪变、坏死及炎 症等，以后在坏死区发生胶原纤维增生。 胶原纤维主要来源： 局部的贮脂细胞（Ito cell，星状细胞HSC）： 肝硬化时增多的胶原的主要来源。 增生的成纤维细胞。 因肝细胞坏死，局部网状纤维支架塌陷，网状 纤维融合形成胶原纤维（无细胞硬化）。 胶原纤维增生的机制 正常肝组织间质的胶原（Col.I、III） 绝大多数分布于汇管区和小叶中央静脉 周围。 肝硬化时小叶内Col. I、III明显增多， 构成纤维隔，并沉积于窦状隙，同时伴 有窦内皮细胞的改变，因而破坏了血流 与肝细胞间的物质交换。 肝硬化时HSC活化，转化肌成纤维母细 胞样细胞。 肝星状细胞受刺激产生胶原的可能机制 慢性炎症时由炎细胞释 放的细胞因子，如 TNF-α、IL-6、TGF-β 等、 由Kupffer细胞、内皮 细胞、肝细胞和胆管上 皮等释放的细胞因子； ECM的破坏； 毒素对HSC的直接刺激。 发病机制（续） 初期增生的纤维组织虽形成 小的条索但尚未互相连接形 成间隔而改建肝小叶结构时， 称为肝纤维化。 为可复性病变，如果病因消除， 纤维化尚可被逐渐吸收。 如果继续进展，小叶中央区 和汇管区等处的纤维间隔互 相连接，终于使肝小叶结构 和血液循环被改建而形成肝 硬变。 门脉性肝硬变假小叶形成过程示意图 3.病理改变（肉眼观） 早、中期：肝体积正常或略增大，质地正常或 稍硬。 后期： 肝体积缩小 ，重量减轻，由正常的1500g减至 1000g以下。肝硬度增加。 表面呈颗粒状或小结节状，大小相仿，最大结节直 径不超过1.0cm。 切面见小结节周围为纤维组织条索包绕。结节呈黄 褐色（脂肪变）或黄绿色（淤胆）弥漫分布于全肝。 门脉性肝硬变肉眼观 3.病理改变（镜检） 正常肝小叶结构被破坏，由广 泛增生的纤维组织将肝小叶分 割包绕成大小不等、圆形或椭 圆形肝细胞团，即假小叶。 假小叶内肝细胞索排列紊乱，小叶中 央静脉缺如、偏位或有两个以上，有 时包绕有汇管区。 假小叶内肝细胞排列紊乱，胞体较大， 核大染色较深，常出现双核肝细胞。 增生的纤维组织常压迫、破坏细小胆 管，引起小胆管内淤胆。 还可见到新生的细小胆管和无管腔的 假胆管。 肝内肝血管系统破坏并改建，导致异 常吻合枝的形成和血管网的减少。 门脉性肝硬变镜下改变 4. 临床病理联系 1) 门脉高压症 门静脉压>1.33-1.59kPa 2) 肝功能不全 1) 门脉高压症 门脉高压症是由于肝内血管系统在肝硬变 时被破坏改建引起： ①窦后性阻塞：由于假小叶形成及肝实质的纤 维化压迫小叶下静脉，致门静脉回流受阻。 ②窦性阻塞：肝内毛细血管间隙缩小、肝窦毛 细血管化等。 ③窦前性阻塞：肝动脉与门静脉间形成异常吻 合支，压力高的动脉血流入门静脉，使后者压 力增高。 肝硬变时肝内血液循环变化示意图 正常时肝内血液循环 肝硬变时肝内血管异常吻合 门脉高压症的临床表现 ①脾肿大（splenomegaly）： 重量多在500g以下，少数可达800～ 1000g。 镜下，红髓内有含铁血黄素沉着及纤维组织 增生，形成黄褐色的含铁结节。 ②胃肠淤血： 粘膜淤血、水肿，致患者食欲不振，消化不 良。 脾肿大 门脉高压症的临床表现 ③腹水（ascites）： 在晚期出现，在腹腔内聚积大量淡黄色透明 液体（漏出液）。 腹水形成原因主要有： 门脉系统流体静压增高，管壁通透性增高； 肝细胞合成白蛋白功能降低，导致低蛋白血症， 使血浆胶体渗透压降低； 肝灭能作用降低，血中醛固酮、抗利尿素水平升 高，引起水、钠潴留。 ascites ④侧支循环形成： 门静脉压升高使部分门静脉血 经门体静脉吻合枝绕过肝直接 回心。 主要的侧支循环和合并症如下： 食管下段静脉丛曲张 如破 裂可引起大呕血，是肝硬变患 者常见的死因之一； 直肠静脉丛曲张 破裂常 发生便血，长期便血可引起贫 血； 脐周围静脉网曲张 临床上 出现“海蛇头”（caput medusae）现象。 食管下段静脉丛曲张 直肠静脉丛曲张 腹壁静脉丛曲张 脐周围静脉网曲张 2) 肝功能不全 ①睾丸萎缩，男子乳房发育症（因肝对雌激素灭能作用减 弱）； ②蜘蛛状血管痣，为出现于体表的小动脉末梢扩张，也可 能与体内雌激素过多有关； ③出血倾向，患者有鼻衄、牙龈出血、粘膜、浆膜出血及 皮下淤斑等。主要由于肝合成凝血因子及纤维蛋白原减少 及脾肿大、功能亢进加强了对血小板的破坏； ④肝细胞性黄疸，因肝细胞坏死，胆汁淤积而来，多见于 肝硬变晚期； ⑤肝性脑病（肝昏迷），是晚期肝功能衰竭引起的一种神 经精神综合征，主要由于肠内含氮物质不能在肝内解毒而 引起的氨中毒，为肝硬变患者常见的死因之一。 男子乳房发育症 肝掌、蜘蛛痣 出血倾向、肝昏迷 五、原发性肝癌 （primary carcinoma of the liver） 是由肝细胞或肝内胆管上皮细胞发生的恶性肿瘤， 简称肝癌。 其发生率在各国和地区差异很大，在亚非国家较 常见，我国发病率较高，属于常见肿瘤之一。 发病年龄多在中年以上，男>女。 近年来，我国对肝癌的防治研究取得了显著的成 绩。 一些直径在1cm以下的早期肝癌（小肝癌）已被发现 并取得满意的疗效。 对诊断肝癌有辅助价值的甲胎蛋白（AFP）测定、影 像学检查已广泛应用，肝癌时其阳性率占70％以上。 1. 肉眼类型 早期肝癌或小肝癌是指瘤体直径在3cm以下， 不超过2个瘤结节的原发性肝癌。 患者常无临床症状，但血清AFP可阳性。 瘤结节呈球形或分叶状，灰白色质较软，切面无出 血坏死，与周围组织界限清楚。 晚期肝癌，肝体积明显增大可达2000g以上。 癌组织可局限于肝的一叶（多为右叶），也可 弥散于全肝并大多合并肝硬变。有时硬变的再 生结节与癌结节肉眼不易区别。 小肝癌 肉眼分型 1）巨块型 肿瘤为一实体巨块，有的可达儿头大， 圆形，多位于肝右叶内。质软，色杂，中央常出 血坏死。瘤体周边常有散在的卫星状瘤结节。 2）多结节型 最多见，常发生于肝硬变的肝内。 瘤结节多个散在，圆形或椭圆形，大小不等，直 径由数毫米至数厘米，有的相互融合形成较大的 结节。被膜下的瘤结节向表面隆起致肝表面凹凸 不平。切面褐绿色。 3）弥漫型 癌组织在肝内弥漫分布，无明显的结 节。常发生在肝硬变基础上，少见。 巨块型 多结节型 弥漫型 肝细胞癌 肝细胞癌 肝细胞癌 2. 组织学类型 过去认为组织学类型对预后评估意义不 大， 近年研究表明，有些特殊类型，如透明 细胞型、层状纤维化型（fibrolamellar type）及微小或包裹型（minute or encapsulated type）肝癌预后均较好。 按组织发生可将肝癌分为三大类。 1）肝细胞癌 最多见，是由肝细胞发生的肝癌。 分化较好者癌细胞类似肝细胞。 分化差者癌细胞异型性明显，常有巨核及多核瘤 细胞。 有的癌细胞排列成条索状（索状型）； 亦可呈腺管样（假腺管型） 或实体团块状（实体型）。 有时癌细胞为深染的小细胞（小细胞型）。 有时癌组织中有大量纤维组织分割（硬化型）， 分割的纤维组织多且呈分层状（层状纤维化型）。 肝细胞癌 2）胆管上皮癌 较为少见，是由肝内胆管上皮发生的癌。 其组织结构多为腺癌或单纯癌。 较少合并肝硬变。 有时继发于华支睾吸虫病。 胆管上皮癌 胆管上皮癌 3）混合性肝癌 具有肝细胞癌及胆管上皮癌两种结构， 最少见。 混合细胞型肝癌 混合细胞型肝癌 蔓延和转移 肝癌首先在肝内蔓延和转移。 癌细胞常沿门静脉播散，在肝内形成转移癌结节， 还可逆行蔓延至肝外门静脉主干，形成较大的癌 栓，有时可阻塞管腔引起门静脉高压。 肝外转移常通过淋巴道转移至肝门淋巴结、 上腹部淋巴结和腹膜后淋巴结。 晚期可通过肝静脉转移到肺、肾上腺、脑及 骨等处。 有时肝癌细胞可直接种植到腹膜和卵巢表面， 形成种植性转移。 肝内蔓延 临床病理联系 临床上多有肝硬变病史，进行性消瘦， 肝区疼痛、肝迅速增大，黄疸及腹水等 表现。 有时由于肝表面癌结节自发性破裂或侵 破大血管而引起腹腔内大出血 。 由于肿瘤压迫肝内外胆管及肝组织广泛 破坏而出现黄疸。 六、肝脏的转移性肿瘤 (metastatic tumors) 比原发瘤常见。胃肠道癌、乳腺癌、肺癌、 胰腺癌和恶性黑色素瘤为最易形成肝转移 的肿瘤。 肝转移癌可为单个结节，但多为多发。转 移瘤形态一般与原发瘤相同，亦可出现某 种程度的分化或去分化。 临床上常见肝肿大、体重下降、门脉高压 及消化道出血的表现。胆道的梗阻和肝细 胞的严重破坏可出现黄疸。 肝脏转移癌 肝脏转移癌 肝脏转移性腺癌 七、肝母细胞瘤 (hepatoblastoma) 由类似原始肝实质细胞（伴或不伴间 叶成分）组成的恶性肿瘤。几乎均发 生于婴幼儿（3岁以下）。AFP反应常 呈阳性。恶性度高，早期即可转移。 肉眼:为界限清楚的孤立性肿块，多位 于肝右叶。大小5～25cm不等。瘤组 织常有囊性变、坏死及出血。 肝母细胞瘤 组织形态 瘤组织包含不同分化的上皮及间叶成分。 上皮性瘤细胞有小梭形、深染、少胞浆的胚胎型 细胞及较大有胞浆的胎儿型细胞。间叶成分中有 骨样、软骨样组织及分化为肌组织。 如瘤组织内只含胚胎性或（和）胎儿性肝细胞成 分，而不含间叶成分时，称为上皮性肝母细胞瘤； 如同时含上皮和间叶成分时，则称为混合性肝母 细胞瘤。 肝母细胞瘤 肝母细胞瘤 八、血管瘤 肝血管瘤大多为海绵状血管瘤，实质上 是一种错构瘤。 眼观：常为单发性，位于肝周边部，暗 红色，界限清楚。 镜检：由大而扩张的、互不吻合且衬以 内皮细胞的血管腔组成，并且隔以纤维 组织。可见到不同阶段的血栓机化。长 期性病变可出现广泛玻璃样变或钙化。 肝血管瘤 肝海绵状血管瘤 肝海绵状血管瘤 肝海绵状血管瘤 九、淋巴管瘤 一般见于婴儿或儿童。多数为多中心 性病变，可同时累及其它器官。 镜检：众多毛细淋巴管腔隙至大的囊 腔，内衬以多层内皮细胞。 淋巴管瘤 十、血管平滑肌脂肪瘤 眼观：肿瘤与周围肝组织分界清楚，但大 多无包膜。 镜检：由血管、平滑肌和脂肪三种成分以 不同比例组成。可出现坏死及多形性的上 皮样平滑肌细胞，会误诊为恶性 免疫组化：瘤细胞表达HMB45及平滑肌 标记。 血管平滑肌脂肪瘤 血管平滑肌脂肪瘤 血管平滑肌脂肪瘤 血管平滑肌脂肪瘤 血管平滑肌脂肪瘤 血管平滑肌脂肪瘤