第四章_基于性质的药物设计.pdf

基于性质的药物设计 Properties Based Drug Design 李 炜 wei-li@fudan.edu.cn 复旦大学药学院 Oct. 15, 2018 特征 vs. 性质 降血压药物卡托普利的分子结构 氢键 疏水 电荷 分子形状、分子柔性、分 子量、分子极性… Question: 药物各种性质的决定因素？ 小分子药物研究与开发的典型流程 多种途径 H2L 药物发现 新药上市申请 (New Drug Application) 新药临床申请 LO 成药性研究 NDA IND (Investigational New Drugs) 药物候选物 NMEs (Drug Candidate) H2L versus LO H2L LO 研究的关注点 生物活性和结构新 药代动力学性质、 化学家人数 颖性 安全性及体内性质 3-4名 10名以上 合成化合物数 数以百计 数以千计 骨架数 许多 很少 预期结果 系列先导化合物 药物候选物 PD loci versus PK loci 药动部位 药效部位 β2-agonist salmeterol Classical SAR  Activity Relationship  Privileged Structure  Scaffold Hopping  Activity Cliff Long acting with a duration of action of about 12 hours Flat SAR Basis for properties based drug design How to improve the properties of the following agents • Simple agents • Natural products Li2CO3 BaSO4 sodium valprorate I- taxol Iopromide (Ultravist) Gd3+ Gadopentate (Magnevist) Gadobutrol (Gadavist) Potential strategies:  Structure refinement  Structural simplification  Scaffold Hopping 成药性（developability）研究的历史 普伦蒂斯发现： • 药动学性质不佳和副作 用占药物研发失败以上 一半比例； • 药物缺乏药效可能与药 动学性质密切相关。 新分子实体（药物候选物） 路径图 各种性质最均衡 的分子才能成为 药物候选物 基于性质的药物设计 • 药物的药物动力学特征是药物的宏观性质在 吸收、分布、代谢和排泄上的反映 基于性质的药物设计（PBDD）指的是针对药物或 药物候选物结构进行药动学性质设计与优化，以 实现药物或药物候选物的良好口服吸收、定向分 布、可控代谢、优化消除或降低毒副作用的目的。 性质是药物分子的宏观与微观结构的综合反映 有机体对药物的处置过程：药物动力学过程 PK versus PD Consider the following situations：  Appropriate transportation  Metabolism-activated pro-drugs Pharmacogenetics P450 2C19 clopidogrel Sales of $9B worldwide in 2010 active metabolites Platelet ADP receptor P2Y12 antagonist Lack of efficacy White 2% Black 4% Chinese 14% 食物药物相互作用 （Food–drug interactions） Grapefruit–drug interactions • 抑制CYP3A4，P-糖蛋白及OATPs • 至少与85种药物发生相互作用 （benzodiazepines, ritonavir, sertraline…） 需考虑食物-药物相互作用潜力的药物： • CYP3A4底物 • 生物利用度低 Other food-drug interactions: alcohol, nicotine, caffeine, … PK versus Safety Consider the following situations：  Fast elimination  Rapid distribution to other nontarget tissues （Metabolism & Accumulation） (Distribution) • In the United States and the • Morphine administration is United Kingdom, paracetamol associated with both analgesia and toxicity is the most common constipation cause of acute liver failure. • The blood's ability to clot must be carefully monitored while a person • The grey syndrome has occurred in premature and other newborn takes warfarin. infants receiving large doses of chloramphenicol. 类药性的意义 理化性质 分子量、氢键数（极性 表面积）、亲脂性、熔 点、 水溶解性、可旋 转键数（分子柔性） 药代动力学性质 生物利用度(F)，血药 浓度峰值（Cmax），达 峰时间（Tmax），半衰 期（T1/2），清除率 （CL），表观分布容积 （Vd） 药物的宏观性质 • 分子量：影响先导物的质量和化合物类药 性的重要因素； • 水溶解性：对体外筛选和体内活性评价都 非常重要； • 脂溶性：适宜的脂溶性对药物的生物药剂 学、药代动力学和药效学都有贡献； • 极性表面积（PSA）：适度的极性表面积 宏观性质之一：分子量 • 分子量大的化合物，功能基团多，增加了与受体 结合的机会和强度，但是： • 分子量大不利于药物的透膜与吸收（当化合物的 分子量接近磷脂分子量时，穿越细胞膜的磷脂双 脂层在能量上不利，以至降低了吸收性和过模型） • 分子量大的化合物可能含有易被代谢的基团和毒 性结构，不适宜作为先导物 • 分子量是选取先导物和临床候选药物的重要因素， 对于提高新药研制的成功率有重要意义。 • 配体效率（Ligand Efficacy, LE） 配体效率（Ligand Efficacy） LE= -ΔG/N非氢原子 其中，ΔG=2.303RT log Kd，Kd为 复合物结合常数 比较下列两个分子的配体效率 Ki (nM) 0.0025 30000 结合能(kcal/mol) 15.8 6.2 原子数 43 10 分子量 604 136 LE(kcal/mol/原子) 0.37 0.62 Small is Beautiful 上市口服药物/临床I期研究阶段药物分子量分布情况 J Med Chem 2003, 46, 1250 上 市 药 物 甾体类激素 胺类递质型 1210个口服有效药物分析结果 先导化合物 (活性Ki<10nM) J Med Chem 2006, 49, 3451 药物的宏观性质之二——水溶解性 • 影响候选化合物在体内外的活性筛选质量 • 是口服吸收的前提条件，穿透细胞膜的必 要条件（水性环境转运：体液、血液、细 胞浆液） • 影响制剂的选择和质量 助溶基团 H3C O OO H O H 碱性，促透膜(磷脂层) CH3 N CH3 HCl O O H CH3 O N H3C O HN H3C N O COONa H3C N O O O O O 艾罗替尼 N N HCl OH O 药物的宏观性质之三——脂溶性 • 适宜的脂溶性有多层次的贡献 • 药效：亲脂性基团或片断参与同靶标的结合； • 药物动力学：整体药物的亲脂性可影响透膜(穿透 细胞膜磷脂层)；与血浆蛋白结合；组织分布(脂肪 组织蓄积)；穿越血脑屏障的能力，代谢稳定性； • 生物药剂学：影响药物分子在剂型中的溶出度、分 散度以及制剂的稳定性 • logP和logD 口服上市药物的亲脂性比较 亲脂性变化改变药物行为 CH3 O N N 硫喷妥钠 芬太尼 注射给药后30-45秒起效，1分钟 内脑内分布可达总剂量的60% 起效快，超短效—— 血浆蛋白结合/脂肪组织分 布，T1/2可达7h N CH3 OH 甲基纳曲酮 HO O 肠梗阻，便秘 O 从亲脂性角度看拜斯亭事件 LIPOBAY Event HMG-CoA reductase inhibitor (statin) therapies 1997年上市，2001年黯然退市 52 deaths, mainly from rhabdomyolysis and relevant acute renal failure 2008, TOP1 2011.11专利到期 2012, TOP3 According to Jón T. Njarðarson Group Unfavorable properties HMG-CoA reductase inhibitor (statins) Cancer pains versus fentanyl analogs 突发性癌痛 (Breakthrough Cancer Pain, BTCP) • 诱发期短（～3分钟） • 持续时间短（平均30分钟） • 主流治疗药物选择： 速释硫酸吗啡口服片 （起效时间>30分钟） PCA: Patient Controlled Analgesia 药剂学形式的改进 Nature Reviews Drug Discovery, 2006, vol5, 889 10-15min onset FDA 1998 approval Breakthrough pain in cancer patients Sales 0.4Billion USD/Y 2006年到期 FDA approved cancer breakthrough pain, 2006年批准 Potential approval 5-10min onset 2020年到期 back pain and neurological pain Expected opportunity > 7.5 Billion USD/Y CH3 O N N Fentanyl Highly lipophilic compound and about 80% binds to plasma proteins, has a rapid onset and a short duration of action. The compound is rapidly transported into the CNS and lipid tissues. The short duration of action is due to redistribution rather than metabolic inactivation or excretion. Elimination T1/2 is up to 7h Some preparations such as nasal sprays and inhalers may result in a rapid response, but the fast onset of high blood levels may compromise safety. 目前临床使用结构类似药物 脂溶性高，脂肪蓄积 消除半衰期长 CH3 O N N 芬太尼 fentanyl 氧化砜/亚砜 极性增加，易消除 CH3 O N N S 苏芬太尼 Sulfentanil OCH3 电中性，易透脑 O 亲水性，易消除 CH3 O N N OCH3 NH N N 酯键水解，迅速失活 水解产物，易消除 CH3 O N N 阿芬太尼 Alfentanil N COOCH3 O CH3 O 镇痛活性 morphine 80-100x 起效快，作用时间短 终末消除T1/2 7h 镇痛活性 morphine 600-800x； 作用时间短于芬太尼，终末消除 T1/2 2-3h 镇痛活性为芬太尼1/4，作用时 间为芬太尼1/3；起效时间比芬 太尼快4倍；终末消除T1/2 1-2h； 心血管并发症发生率低于芬太 尼和瑞芬太尼；但是呼吸抑制作 用更强 镇痛活性为Alfentanil的20-30x； 作用时间短，终末消除T1/2 10瑞芬太尼 Remifentanil 20min；无累积性阿片样效应，患 者停药后迅速复原 药物的宏观性质之四——极性表面积 • 极性表面积(Polar Surface Area, PSA)，系 指分子中极性原子表面的总和； • 通过计算极性原子O, N, OH和NH的范德华 表面积得到的； • PSA越大，极性越大，难于过膜； • 对上千个口服非CNS药物的PSA最高阈值 为120Å2，超过该值难以吸收； • 透血脑屏障，PSA<60-70Å2 极性表面积与吸收性的关系 吸 收 百 分 率 极性表面积 基于性质的药物筛选策略—— 五倍率（Rule of Five） 此规则中所采用的参数为5或者是5的倍数，所以称为“五倍律” 1. 药物分子量MW≤500 2. 计算脂水分配系数ClogP ≤5 3. 氢键受体（N’S+O’S）≤10 4. 氢键供体（NH’S+OH’S） ≤5 Lipinski的扩充规则: 5. 分子内可旋转键数目RB ≤8 或者分子中环的数目rings ≤4 6.化合物极性分子表面积(polar surface area) PSA ≤120Å2 判断： 当一个化合物不具备上述六项条件三项或者三项以 上，就可以认为这个化合物不具有类药性的特点. 五倍率计算实例 RB=rotatable bonds MW=284 ClogP=2.96 H-acceptors=2 H-donors=0 PSA=32.67Å2 RB=1 MW=129 ClogP=0.61 H-acceptors=5 H-donors=4 PSA=88.99Å2 RB=3 MW=151 ClogP=0.44 H-acceptors=2 H-donors=2 PSA=49.33Å2 RB=2 MW=217 ClogP=0.58 H-acceptors=2 H-donors=2 PSA=57.61Å2 RB=4 Similar rules Rule of 5（RO5） MW≤ 500 ClogP ≤ 5 H-donors ≤ 5 H-acceptors ≤ 10 Drug-likeness LeadRule of 3（RO3） MW< 300 ClogP < 3 H-donors <3 H-acceptors <3 RB <3 RB= rotatable bonds likeness Fragmentlikeness 基于性质的药物设计策略 • 经典药物设计学策略（见教材第六章） 前药原理 生物电子等排原理 拼合原理 软药设计 硬药设计 • 骨架迁越（Scaffold Hopping） 药代动力学性质的预测方法 Structure Property Relationships 结构-药代动力学性质关系 SPR基本表达式 Y=f(X) Y= ADME/T 性质 X=分子描述符 • 透膜性 • 代谢 • 溶解性 • 血脑屏障 • 口服生物利 • 吸收 用度 • 分布 • 代谢稳定性 • 毒性… • MW • cLog P • tPSA • 可旋转键数 构动关系分析典型流程图 数据集 训练集 统计学 数学模型 Y=ADME/TOX数据 X=描述符 新化合物 测试集 建立预测模型 多重线性回归模型 （Multiple linear regression, MLR） 偏最小二乘分析 （Partial least squares, PLS） 预测 模型验证 骨架跃迁 Scaffold Hopping 骨架迁越的基本概念 O O O HO DNA回旋酶 结合部位 F HO N O N F 细胞膜 通透性 N NH 扩大抗菌谱 NH 药效基团 环丙沙星 在立体结构上支撑起 各药效基团 结构骨架 骨架迁越（Scaffold Hopping） O O F HO N O scaffold hopping HO N O F N NH NH • 由苗头(Hit)或先导(Lead)化合物分子产生新结构 的分子，保留原有的生物活性； • 通过结构骨架变换，连接适宜的药效团，产生新 结构类型的药物； • 骨架迁越涉及丰富的药物化学内涵和技巧。 骨架迁越的目的 • 将化合物转化成为类药分子(Drug Likeness) 【改善药物动力学性质】 • 创制具有自主知识产权的新药或IP产品 【IP concerns，Me-too，Me-better】 骨架迁越的内容 • 刚-柔骨架的变换，改善药代性质； • 亲脂-极性骨架变换，改善溶解性和分配性； • 新的骨架若参与同受体结合，可改善与受体 的亲和力； • 骨架适中的策略（过小的骨架如苯环缺乏有 用信息；过于复杂的骨架有成本问题） 骨架迁越的技术（I） 骨架迁越的技术（II） H N N O NH CF3 缓激肽B1受体拮抗剂 消炎镇痛 H N COOCH3 O NH H N CF3 O NH O CF3 COOCH3 COOCH3 human BK B1 Ki=11.8nM， 犬：F 9%，T1/2 0.15h， CL 35mL/min·kg H N sp2 O Osp2 NH N H N CF3 O COOCH3 human BK B1 Ki=63.0nM， F 26%，T1/2 9.5h， CL 9.3mL/min·kg O NH 插烯CF3 human BK B1 Ki=0.4nM， 犬： F 33%，T1/2 1.8h， CL 9mL/min·kg COOCH3 J Med Chem 2006, 49, 1231 本章小结 • PBDD(基于性质的药物设计)定义及意义 • Rule of Five (五倍率) 【先导初筛】 • Scaffold Hopping (骨架迁越)【药物设计】 The End