来自自然的礼物：天然药物.pdf

来自自然的礼物：天然药物 （一）天才的发现 时间来到 2015 年 10 月 5 日，位于斯德哥尔摩的瑞典卡罗琳医学 院宣布，中国女科学家屠呦呦和另外两位科学家分享 2015 年诺贝尔 生理学或医学奖，以表彰他们在疟疾治疗研究中取得的成就。屠呦呦 由此成为迄今为止第一位获得诺贝尔科学奖项的本土中国科学家、第 一位获得诺贝尔生理医学奖的华人科学家，由此实现了中国人在自然 科学领域诺贝尔奖零的突破。 图一：青蒿素 屠呦呦团队主要是从黄花蒿中分离了一种具有抗疟疾作用的成 分，名叫青蒿素，从化学结构来说属于倍半萜类物质，主要活性位点 是以过氧键形成的氧桥。青蒿素在非洲挽救了成千上万人的生命，为 人类对抗疟疾做出了极大的贡献。 历史总是惊人的相似，时间来到十九世纪五十年代，二战结束时， 意大利许多城市因为卫生条件落后而发生了伤寒流行，但卡利亚里有 一个地区，虽然人们在一个排污的河流中游泳并吃河里的生鱼，却少 有生病者。意大利卡利亚里大学的医学教授 Giuseppe Brotzu 注意到 了这一情况，当时他已经了解到了青霉素，并对微生物学有一定研究。 于是他怀疑河中有对抗病菌的物质，很可能由河中的微生物产生。后 来他用琼脂糖培养基培养河水，并得到了一种顶头孢霉菌。他发现这 些顶头孢分泌物可以有效抵抗引致伤寒的伤寒杆菌，由于技术及资金 缺乏，后来与牛津大学科研人员合作分离出了著名的头孢菌素。 图二：头孢菌素 时间再往前推，1928 年弗莱明博士从青霉中发现的青霉素，到 1805 年德国药师 Sertürner 从罂粟中分离出的吗啡…… 每一次重大药物的发现都会毫无疑问的推动着人类文明前进，然 而，药物的发现并非易事。这或是需要像屠呦呦研究员那样对古籍的 突发灵感，或是 Brotzu 教授对问题的刨根问底，或是弗莱明博士对实 验现象的敏锐洞察力，可都离不开一个东西，这个东西就是研究对象。 屠先生研究的对象是黄花蒿，Brotzu 教授、弗莱明博士研究的对象是 两种霉菌，Sertürner 药师研究的对象是罂粟。这些所有的研究对象都 来源于自然。 自然资源是上天给予我们的恩赐，我们在遇到疾病时往往可以求 助于自然，我们的古人其实很早就意识到了这一点。西汉著作《神农 本草经》是我国最早的药学典籍，共收载药物 365 种，其中植物药 252 种，动物药 67 种，矿物药 46 种。书中叙述了各种药物的名称、 性味、有毒无毒、功效主治、别名、生长环境、采集时节以及部分药 物的质量标准、炮炙、真伪鉴别等。古人利用自然馈赠的智慧莫过于 此，后来的杰出医者如张仲景、孙思邈等不下百余人，皆能领悟取自 然植物药材温热寒凉的偏性，来平衡疾病温热寒凉的偏性，古人将自 然资源的利用发挥到了极致，以致现代中医看病完全借鉴古时，再无 发展的余地。2003 年非典时期，现代科学对 SARS 病毒束手无策，只 能用抗生素和激素冲击治疗，结果死亡率较高，多数患者出现了肺纤 维化、股骨头坏死等严重后遗症。广州中医药大学国医大师邓铁涛借 鉴明末瘟病鼻祖吴有训治病经验，使用中药对征治疗，竟创下接治患 者皆康复、无一人死亡、无后遗症的记录，被传为一时佳话。 （二）天然药物开发利用 既然自然资源是药物来源的宝库，那么处于现代的我们应该怎样 去合理发掘这个巨大的宝藏呢？此时天然药物化学便应运而生，天然 药物化学是运用现代科学理论与方法研究自然资源化学成分的一门 科学，这些自然资源包括植物、动物、菌物和微生物。简单来说就是 我们要用现代方法搞清楚哪些生物含有治疗疾病的化学分子，这些分 子能够治疗哪些疾病，治疗疾病的原理是什么，只有这样才能合理的 利用自然资源。 首先，古人用作治病救人的中药材，便被首当其冲的用作了物质 基础和活性组分的开发对象。现代研究基本上揭示了中药材中所含的 化学成分、该成分的药理活性以及作用机制等等。例如，《雷公炮炙 论》记载中药元胡能够“治心痛欲死”，研究人员根据这一论断推测 元胡中具有镇痛、活血祛瘀的成分，成功的从中药元胡中分离了具有 该活血止痛的延胡索甲素等生物碱。再如，很多中药像马钱子、乌头 等毒性很强，据考证南唐后主李煜喝的毒酒就是加了马钱子，而乌头 甚至被医史学家考证为著名的“断肠草”。古人为了能够安全用药， 就将该类药材特殊处理，比如将马钱子炒焦脱毛，乌头提前下锅煎煮。 现代研究发现，马钱子中含有番木鳖碱，毒性较强，而马钱子表面的 腺毛中的番木鳖碱含量很高，不宜入药，炒焦脱毛恰恰是减少了药材 的毒性；乌头中含有原乌头碱，毒性强，经过提前下锅煎煮后，原乌 头碱含量减少，次乌头碱含量增多，而次乌头碱与原乌头碱生物活性 相同，毒性却小了近百倍。 其次，中药方剂的开发利用也是重要一环。中药方剂，就是将各 类药材以一定的配伍规律加和的药方。用现代科学去解释中药方剂的 配伍原理貌似很科学，其实则不然，这也是中医药的神奇之处。比如 所中药经典方剂“六味地黄丸”具有补肝肾、益精血的功效，而且疗 效确切。方中所含中药有六味，分别是熟地黄、酒萸肉、牡丹皮、山 药、茯苓、泽泻，具有“三补三泻”的疗效。现代研究人员研究发现， 六味少任何一味则无功效，六味再加任何一味其它药材该方剂也无功 效，为什么是这六味药材，研究人员至今难以理解。中药方剂的复杂 程度高，因此国内的中药方剂开发相当不完善，基本上中药方剂冰山 一角的问题都尚未解决，由此不得不佩服古人的智慧，已经将自然资 源变化利用到极致了。 再者，就是寄希望于自然界生物资源去寻找治病救人的药物分子 了。中医由于生长于华夏大地，对药材之性已经利用到极致，然而除 了中药以外，自然界还有很大一部分资源未被古代人们开发利用的植 物、动物、菌物、微生物。各类来源于微生物的抗生素便是自然资源 给予现代文明的重要礼物，链霉素、博来霉素、万古霉素等抗生素陆 续从微生物中被发现，其中万古霉素被称为人类战胜细菌感染的最后 一个武器。这一方面说明了万古霉素的抗菌疗效好，另一方面也显示 出现存抗生素还不能完全满足人类治病需求，更多的抗生素分子需要 我们去向自然“索取”。自然给予人类的礼物还不仅仅是这些，来源 于东北红豆杉的紫杉醇，从喜树树皮分离出的喜树碱，以及来自长春 花的长春新碱等抗癌药物便是自然对人类又一大馈赠。 图三：紫杉醇 紫杉醇是现在世界规模用药量最大的抗癌小分子临床处方药，但 是其价格昂贵，来源途径少，导致了红豆杉属植物被大量砍伐，这是 不可取的，自然给予人类治病良药，人类却“恩将仇报”。现代科学 家们往往通过化学全合成，半生物合成、植物组织培养等方法减少紫 杉醇原料药的供应压力，以保证自然的礼物能够被人类共享。 然而，来源于自然的天然药物往往需要通过化学结构修饰才能投 放至临床。青蒿素需要在保证其活性基团的情况下，被修饰成青蒿素 甲醚或者青蒿素琥珀酸酯才能被应用至临床，这样做主要是为了提高 青蒿素在人体内的吸收程度，有利于在小剂量的情况下就能达到杀死 疟原虫的目的。由于细菌能够在抗生素的作用下狡猾的产生抗药性， 产生能够分解抗生素的内酰胺酶，另一方面为了减少抗生素对身体的 肾毒性，头孢菌素被不断的化学改造，现投入市场的已经是第四代甚 至第五代头孢。科学家们现在也在试图修饰紫杉醇的化学结构，增加 其抗癌效果，减少其对生物体的毒性。 （三）开发天然药物的思路 现代药物开发往往不是一蹴而就的事情，一个药物从实验室经过 临床到批文往往需要 10 到 15 年的时间。我国的药企创新能力也很有 限，为了能够短期盈利，生产模式基本上是靠仿制药，偶尔有一类新 药冒出来也不能改变目前国内医药产业创新力不足的问题。然而，自 然资源给我们提供了一个宝库，我们可以求助于自然开发具有独立自 主产权的新药。 新药开发的第一步就是基于某个药理模型筛选先导化合物。举我 们实验室工作的例子给做一个简单说明。我们实验室发现河南某区域 食管癌发生率高，然而当地居民在食用某植物时惊讶的发现能够有效 抑制肿瘤的生长、转移。基于这个现象，课题组将该植物采集回来， 晾干，用乙醇或丙酮等溶剂将所有化合物提取出来。然后就要建立药 理评价模型了，就是怎么样来评价哪个化合物抗肿瘤活性好。最简单 的是做个细胞毒活性筛选，将 HepG2 肝癌细胞、Hela 宫颈癌细胞等 癌细胞加入化合物共培养，当发现癌细胞生长受到抑制时可能该化合 物就有一定的抗癌活性。发现化合物具有抗癌活性之后可能就要进一 步通过其他的方法研究其作用机理，也就是探讨该化合物是通过怎样 的分子机理来抑制肿瘤的生长、转移。 新药开发的第二步就是对该化合物进行化学改造，通过化学修饰 的方法来研究该化合物的构效关系。这一步主要是想确定哪些官能团 对该化合物来说是必须的，哪些官能团经过改造过后抗癌的效果明显 提高了。甚至通过这一步的研究能够寻找到替代原化合物的药物分子 （母核还是一样），这就是天然药物分子可以作为药物的先导物原因。 比如来源于东北五味子果实中具有抗肝炎活性的苯并环辛烯类木质 素五味子甲素，该化合物经过改造后抗肝炎效果提高，改造后的双环 醇药物分子现已上市，商品名百赛诺。 新药开发的第三步就是研究该化合物在体内吸收、代谢、分布、 排泄的规律，以及确定给药系统，给药剂型以及给药剂量。该步主要 是研究药物分子在各组织器官的分布、该化合物在体内的半衰期，以 及确定最佳给药方式（口服还是注射）、给药剂型（片剂还是胶囊剂、 注射剂），以及给药剂量。现代药物的发展方向是给药精确化，通过 活性药物分子与某抗体相连接，直接作用于药物靶点，从而减少对正 常组织的损伤。比如现在研究正热的 PD1/PDL1 抑制剂，被称为最有 希望治疗肿瘤的药物，该类药物（现在一般来说是某些抗体蛋白，还 没有小分子的临床报道）通过抑制 PD1/PDL1 的两两结合，从而激发 人体免疫细胞来杀灭癌细胞。那么能否从自然界寻找到 PD1/PDL1 抑 制剂小分子呢，我们拭目以待吧。 下一步药物分子就进入的临床研究周期，临床分为四个周期。临 床 1 期主要考察人体对药物的耐受程度，并通过药物代谢动力学研 究，了解药物在人体内的吸收、分布、消除的规律，为制定给药方案 提供依据，以便进一步进行治疗试验；2 期主要考察药物对目标适应 症患者的治疗作用和安全性；3 期主要增加患者接触试验药物的机会， 既要增加受试者的人数，还要增加受试者用药的时间，从而考察药物 的整体安全性与适应症；4 期主要是在药物上市五年内检测其不良反 应。一般来说，大多数药物分子在临床前和临床研究就被淘汰了，很 少有药物能够挺过最后一关。 当然，药物研发过程中必须充分的保证原料药的供应。原料药可 以通过化学全合成，合成生物学的方法来保证足够的供应。例如青蒿 素，传统方法只是从黄花蒿植物中提取，由于自然资源有限，我们不 能总是无穷无尽的向自然索取。加州大学伯克利分校的 Keasling 教授， 将青蒿素生物合成基因簇移植到酵母菌基因组中，可以让酵母在发酵 的同时产生青蒿素前体青蒿酸，很大程度上促进了青蒿素生物发酵的 工厂化研究。 从本质上来看，西药众多药物分子来源于自然，中药药材也是自 然的产物。我们不必争论谁优谁劣，我们只需要保护她，爱护她，她 便会在疾病来临时给予人类帮助，推动人类文明的发展。 （作者周元飞，系国科大存济医学院药物化学专业学生）