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当代心脏病学最新进展２００８ １２５ 长期高血压治疗的安全性问题 高血压是多种心、脑血管疾病的重要病因和危险因素，血压控制达标是治疗策略的核 心，它能够有效降低高血压病患者心血管事件的发病率与死亡率，但有关高血压药物长期治 疗的安全性问题仍有一些争论，而且有关报道较少。哪些药物长期治疗的安全性是明确的？ 哪些还有问题或争论？本文就此问题做相关阐述。 １血管紧张素转换酶抑制药（ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ＡＣＥＩ） ＡＣＥＩ在降压治疗方面应用越来越多，除了降低血压，一直被公认是治疗心力衰竭的基 石，能够延长心力衰竭患者寿命，降低病死率；阻止糖尿病肾病或非糖尿病肾病的肾功能衰 竭；逆转左室肥厚；阻断和逆转心肌梗死后左室重塑；降低高危患者心血管病的发病率与死 亡率。是适用于全部六种强适应证的唯一的降压药物。 一项高血压前瞻性随机研究发现，ＡＣＥＩ尽管在亚组分析中有优势，但在其他方面并不 优于其他几类降压药物。另人惊讶的是，在几项防止首次中风发生方面的研究中，ＡＣＥＩ甚 至不如其他常规降压药物治疗，也不如利尿药。在ＰＲＯＧＲＥＳＳ研究中，与安慰剂相比，培哚 普利与利尿药合用能够降低脑血管病患者中风发生率达４３％，但是培哚普利单独应用时，尽 管能够降低收缩压５ ｍｉｌｌ Ｈｇ，降低中风的发生率仅为５％，与安慰剂组并无差别，可能原因是 高危患者获得的益处来自降压本身，而不是ＡＣＥＩ的额外作用。ｓｖｅ删的ｎ等的研究也支持这 个观点，尽管有关ＡＣＥＩ治疗的益处，是来自于血压下降还是ＡＣＥＩ本身的作用，尚存在争 论，但ＡＣＥＩ应用于高血压的治疗是安全的，值得注意的是，大多数患者是从ＡＣＥＩ和利尿药 的合用中获益的。 ＡＣＥＩ耐受良好，但有两方面的不良反应：与血管紧张素Ⅱ（ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ，Ａｎｇ ＩＩ）抑制 有关的不良反应，包括低血压、肾功能恶化和钾潴留；与缓激肽及Ｐ物质积聚有关的不良反 应，如干咳和血管神经性水肿。值得指出的是，干咳的发生比较常见（５％一１５％），非剂量依 赖性，通常发生在用药１周至数月之内，程度不一，夜间更多见，若咳嗽不严重，应鼓励患者 继续使用，若持续咳嗽，且影响生活，则考虑停用，可改用血管紧张素等喉体阻断药（ａｎｇｉｏ－ ｔｅｎｓｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｂｌｏｃｋｅｒ，ＡＲＢ），停药后干咳一般在ｌ周内基本消失。血管神经性水肿较为罕 见，可出现声带喉头水肿等严重状态，危险性较大，应予注意，一旦发生，则终生不能使用 ＡＣＥＩ。另外，无尿性肾功能衰竭和妊娠女性也应禁用。对于双侧肾动脉狭窄，血清肌酐水平 显著升高（３ ｍｓ／ａ］），高钾血症和左室流出道梗阻的患者应慎用。 ２血管紧张素Ⅱ受体阻断药 ＡＲＢ在受体水平阻断ＡｎｇⅡ，并不受“血管紧张素Ⅱ逃逸”现象影响。研究已证实在年 轻及老年患者这类药物是安全的，能有效降压。ＡＲＢ对糖尿病肾病有效，比其他常规药物能 更好地减少中风发生率，对心力衰竭也有效。但是，Ｖａｌｓａｒｔａｎ抗高血压长期应用评估研究显 示，在阻止心肌梗死发生方面，ＡＲＢ不如钙离子拮抗剂有效。在这项研究之后，一些学者提 出ＡＲＢ可能会增加高危患者心梗发生风险。但是后来的一些研究推翻了这个观点，且显示 １２６ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ ２００８ ＡＲＢ可能与其他制剂一样能有效降低心肌梗死的发生。 ＡＲＢ耐受性好，具有其他种类药物不能达到的“安慰剂样”的低不良反应发生率，显著 改善了耐受性和坚持治疗的依从性。ＡＲＢ应用注意事项同ＡＣＥＩ，如需监测低血压、肾功能 不全和高血钾等。２００７年欧洲高血压指南推荐ＡＲＢ为某些特殊人群包括老年人、合并糖尿 病、肾功能不全、脑卒中、冠心病、心力衰竭、心房颤动和代谢综合征患者的首选降压药物，在 高血压治疗中的地位有所上升。 ３钙通道阻断药 钙通道阻断药（ｃａｌｃｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｂｌｏｃｋｅｒ，ＣＣＢ）是临床上治疗高血压的常用药物之一，已 在临床应用近３０年。目前国内外大型临床试验均已证实，合理选择长效控释剂型或缓释剂 型二氢吡啶类ＣＣＢ，能产生相对平稳和持久的降压效果，并可有效降低高血压引起的各种并 发症的发生。 ＣＣＢ有明确的抗动脉粥样硬化作用，可作为高血压合并动脉粥样硬化性脑血管病的首 选药物，对钾、尿酸、脂质和糖代谢无不良影响，可用于各种程度的高血压，特别适用于难以 达标的老年收缩性高血压病患者。降压效果明确、迅速、有效，无种族、年龄差别，个体差异 较小，可与各类抗高血压药物联合使用而增强降压疗效。值得注意的是，ＣＣＢ可能是唯一１ 个不受非甾体类消炎药（ＮＳＡＩＤＳ）影响的抗高血压药物。 一些研究显示与其他抗高血压药物相比，应用短效ＣＣＢ的高血压病患者发生心肌梗死 的风险增大，心血管病死亡率增高，并且ＣＣＢ导致癌症的发生风险增高，这些研究对ＣＣＢ安 全性及有效性提出质疑，使病人感到害怕，医生感到恐惧，从１９９５年开始出现过几次关于 ＣＣＢ安全性的争论。最近的随机前瞻性研究证实了ＣＣＢ的安全性，而且清楚表明ＣＣＢ能降 低心血管病发病率与病死率。但在阻止心力衰竭方面，ＣＣＢ不如利尿药和ＡＣＥＩ有效，在阻 止肾衰方面，不如ＲＡＳ系统阻滞剂有效，但是在降低心血管病发病率与病死率方面，ＣＣＢ与 ＲＡＳ系统阻滞剂同样有效。 几年以前，两项研究表明，在阻断高血压合并糖尿病患者心血管事件方面，ＣＣＢ不如 ＡＣＥＩ，这些结果对高血压合并糖尿病患者，ＣＣＢ应用的安全性与有效性提出质疑。但最近 大规模前瞻随机研究显示，在高血压合并糖尿病患者，ＣＣＢ能降低心血管事件发病率与病死 率，且ＣＣＢ降低心血管发病率与病死率方面与ＡＣＥＩ同样有效，并且ＣＣＢ加ＡＣＥＩ可能会降 低蛋白尿，延缓糖尿病肾病的发生，因此在伴或不伴糖尿病的高血压患者，应用ＣＣＢ是安全 的。 需要指出的是，长效ＣＣＢ的降压作用是缓慢渐进出现的，用药剂量应从小剂量开始，逐 渐加量，服药１周左右开始出现明显的降压作用，最大降压效果在用药４—６周之后，因此， 除非血压极高，需迅速降压．：应依据个体情况进行调整，逐渐将血压降至目标水平以下，老年 人尤其如此。在与其他外周血管扩张药物合用时仍需谨慎，避免口服后出现急性低血压，特 别是有严重主动脉狭窄的患者。急性心肌梗死患者、心源性休克、颅内出血与脑卒中急性期 颅内压增高者禁用ＣＣＢ。合并心力衰竭患者应避免使用大多数的ＥＣＢ（包括维拉帕米、地尔 硫卓及短效二氢吡啶类药物），特别是维拉帕米和地尔硫卓具有负性肌力作用，应避免与Ｂ 受体阻断药合用，如需应用，可选择安全性较好的氨氯地平和非洛地平。 兰堡些壁堑雯垦堑鲎垦竺！Ｊ ！竺 ４利尿药 利尿药是历史最悠久的抗高血压药物，已有３０多年历史。从ＪＮＣ一１（１９７７年）到ＪＮＣ 一７（２００３年）始终被认定为常规的、基本抗高血压药物。目前临床应用广泛，价格低廉，特 别适用于我国经济不发达的农村及山区高血压病患者。 早在１７年前，Ｗａｒｒａｍ等已证实，利尿药治疗高血压合并糖尿病患者，降低心血管病的 发病率与病死率是对照组３．８倍，后来许多前瞻性的研究也证实，噻嗪类利尿药在降低高血 压病患者心血管事件发病率与病死率方面，是有效和安全的。但是，在高血压合并糖尿病患 者，利尿药的安全性仍未完全明确。不过晚近一些前瞻性的研究发现利尿剂可减少老年高 血压合并糖尿病患者心血管病的发病率与病死率。 过去，大剂量利尿药的应用可能是获益少的原因。目前普遍认为低至中剂量噻嗪类利 尿剂（１２．５～２５ ｍｇ／ｄ）能够有效降低血压且副作用少，并且增加利尿药的剂量，不能使血压 进一步明显降低，但却大大增加了副作用的发生，如低钾、低钠、高尿酸血症、高胆固醇等。 同样，小剂量利尿药与保钾剂合用，患者猝死的发生风险降低。最近研究还发现醛固酮受体 阻断药与噻嗪类利尿药合用能降低心衰患者心血管事件的发病率与病死率，还可能会有效 降压并减少低钾与猝死的风险，但循证医学证据尚不充分。另外，小到中剂量的利尿药与保 钾剂合用，还解决了有关利尿剂长期应用的有效性与安全性的争论，但是这种联合，特别是 与ＡＣＥＩ合用可能会导致高钾。因此，密切监测血钾会增加利尿药应用的安全性。 一些研究认为，利尿药可能会损害糖耐量，减少胰岛素敏感性，加速进展为糖尿病。但 是，这种副作用需要较长时间才能显现，且通过与ＡＣＥＩ合用能够阻断这种副作用。有关利 尿药长期应用的安全性问题，大多数高血压的前瞻性研究随访仅持续４—６年，不能提供足 够的信息，并且许多患者应用抗高血压药物治疗几十年，药物导致的副作用是累积的，特别 是利尿药所引起的代谢紊乱副作用。很明显，持续４－６年的研究不足以证实单用或合用利 尿剂可导致糖尿病的发病率增加，但是，对于高血压合并糖尿病患者，持续几十年的利尿药 治疗，可能对心血管病的发病率与病死率有重要影响。有报道称，利尿药与保钾剂合用，如 ＡＣＥＩ，或同时口服补钾，保持血Ｋ＋≥４．０ ｍｍｏＬ／Ｌ可能会阻断糖耐量降低，预防血糖升高。 噻嗪类利尿药的长期治疗，还可能会导致肾细胞癌的发生风险增高，女性高于男性，与 利尿药应用时间有关。但是在持续４～６年的前瞻性随机研究中没有发现利尿药导致肾细 胞癌，肾细胞癌的发生可能在至少应用利尿药２０年后。因此，不推荐将应用利尿药时间长 于２０年的患者使用利尿药，尤其是中年妇女。但在老年患者，小剂量噻嗪利尿药仍可作为 一线降压药，同样，在心力衰竭患者，利尿药治疗的收益抵过其导致肾细胞癌发生的风险，因 利尿药长期治疗导致肾细胞癌发生之前，患者可能已经死亡。 ： 长期利尿药治疗，除电解质紊乱、糖脂代谢紊乱和血尿酸升高及痛风等副作用外，噻嗪 类利尿药可引起男性勃起功能障碍，约占３％～３２％，因此，性功能障碍是另外—个值得关注 的问题。 最后值得注意的是，２００７年欧洲高血压协会和欧洲心脏病学会高血压指南中，噻嗪类利 尿剂仅限用于单纯收缩期高血压、心力衰竭和心肌梗死后，在高血压治疗中的地位有所下 降。 １２８ ５ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ ２００８ Ｂ受体阻断药 自２０世纪６０年代问世以来，在心血管疾病治疗中占有重要地位。随着循证医学证据 日益丰富，适应证不断更新，已广泛应用于抗高血压、抗心肌缺血和抗心律失常等治疗，近年 来在慢性心力衰竭的治疗中也确立了非常重要的地位。 在ＪＮＣ７结果发布以前，ｐ受体阻断药与利尿药同样被推荐用于高血压病的治疗，许多 研究阐述了利尿药的安全性与有效性，但有关Ｂ受体阻断药在这方面的研究，既不全面，也 不能令人信服。 关于ｐ受体阻断药的心脑血管保护作用，２００５年Ｌｉｎｄｈｏｌｍ荟萃分析示Ｂ受体阻断药导 致中风的发生率比其他药物高１６％，尽管他们能够有效降压，Ｂ受体阻断药不能改变终点事 件，即中风与心血管事件；与应用其他药物治疗（ＣＣＢ、ＡＣＥＩ、保钾利尿药）相比，老年患者单 用Ｂ受体阻断药治疗或与噻嗪类利尿药合用，猝死的发生风险均明显增高，提示老年高血压 患者，接受Ｂ受体阻断药治疗的潜在副作用大、花费多，且无临床益处。因此，英国临床优化 研究所（ＮＩＣＥ）和英国高血压学会（ＢＨＳ）建议不再将ａ受体阻断药作为治疗高血压病的首 选药物，但目前认为这个结论，证据似乎还不够充分。 在高血压合并糖尿病患者，Ｂ受体阻断药的应用也有争论，１９９４年的１项研究表明，在 糖尿病高血压患者应避免使用Ｂ受体阻滞剂，因其影响外周血流，且掩盖低血糖症状。但是 ＵＫＰＤＳ糖尿病研究结果显示Ｂ受体阻断药在降低糖尿病高血压患者心血管病事件方面与 ＡＣＥＩ同样有效。 有证据表明Ｂ受体阻断药对中青年患者（＜６０岁）有益。因此，在心率快的轻中度高血 压病年轻患者，Ｏｔ受体阻断药可作为第一选择；对高血压合并心绞痛、心肌梗死后、冠脉事件 高危患者、心力衰竭、伴有窦性心动过速或心房颤动等快速心律失常的治疗为强适应证；对 主动脉夹层高血压患者可作为首选，以降低动脉收缩压；对嗜铬细胞瘤继发高血压者，应首 先使用Ｏｆ．受体阻断药，血压控制后心动过速者加用？受体阻断药；对于妊娠妇女，仅受体阻 断药是安全的，但在妊娠前３个月应尽量避免。在老年无并发症的高血压病患者，Ｂ受体阻 断药不宜作为首选。（Ｉｔ受体阻断药与噻嗪类利尿药合用时，不宜应用于代谢综合征和易患 糖尿病的患者。 。 需要指出的是，Ｂ受体阻断药有多种制剂，不同药物的疗效是否相同仍有争议。由于 ＡＳＣＯＴ和ｕＦＥ研究均采用已被证实缺乏心血管保护作用的阿替洛尔作为试验用药，且阿替 洛尔组大多数患者同时接受了噻嗪类利尿药治疗，因此，从阿替洛尔临床研究得出的结论， 不能类推至其他Ｂ受体阻断药。有研究显示美托洛尔和卡维地洛对心衰有效，但不能证实 卡维地洛更优，因卡维地洛组血压水平较低且美托洛尔未达到治疗剂量。在同时接受ＡＣＥＩ 治疗的糖尿病高血压患者，卡维地洛与美托洛尔的对比研究中，卡维地洛对糖代谢影响较 小。另外，虽然２００７年欧洲高血压指南中Ｂ受体阻断药仍是高血压治疗的一线药物，但近 来有人对新的指南提出了不同意见，看来争论还远未结束。 对于支气管哮喘和支气管痉挛患者、严重心动过缓和二度以上房室传导阻滞患者、急性 和失代偿性心力衰竭患者、休克或低血压状态患者，Ｂ受体阻断药是禁忌证。对有“雷诺”现 象、严重外周血管疾病和反复发作低血糖的糖尿病患者应慎用或避免使用。较大剂量和长 期应用的患者（尤其是冠心病患者），突然停药会出现反跳现象，如心绞痛复发、血压上升和 心率加快等，应特别引起注意。 兰堡些壁堑兰垦堑堂壁竺！。 ６ ！望 仅受体阻断药 ａ受体阻断药在高血压治疗中的地位受到了挑战。除了降压，还能改善胰岛素抵抗和 脂代谢。但ＡＬＬＨＡＴ研究示＆受体阻断药多沙唑嗪因严重心血管事件发生率显著多于利尿 药氯噻酮而提前终止试验。因此，国际健康协会推荐０ｔ受体阻断药不再作为高血压病的一 线治疗，与仅受体阻断药的各种联合治疗也不再推荐。 ７联合抗高血压治疗 联合抗高血压治疗能够以分别较小的剂量，获得与单一药物加倍剂量相似或更大的降 压幅度，血压达标率可提高７５％一９０％，并减少了各类药物的剂量，避免了剂量依赖性的副 作用，不同类抗高血压药的副作用可能会相互抵消，安全性及耐受性较好，目前已成为普遍 应用的初始高血压治疗策略。联合降压治疗方案的选择应根据每类药物的作用机制，患者 血压的高低，以及并存的心脑血管疾病危险因素等。根据２００６年ＡＳＣＯＴ—ＢＰＬＡ试验结果， 欧洲２００７高血压指南特别推荐了最佳联合治疗方案，即ＡＣＥＩ／ＡＲＢ＋ＣＣＢ，ＡＣＥＩ／ＡＲＢ＋噻 嗪类利尿药，ＣＣＢ＋噻嗪类利尿药，ＣＣＢ＋Ｂ受体阻断药，明确推荐ＡＣＥＩ和噻嗪类利尿药与 ＣＣＢ联合，能显著降低心脑血管事件发生风险。但是Ｂ受体阻断药与利尿药的联合使用不 再推荐。值得注意的是，新近我国公布的ＨＯＴ—ＣＨＩＮＡ研究提示，以ＣＣＢ为基础的联合方 案降压效果突出，对中国患者疗效更佳。 我国是高血压病大国，开展前瞻性大样本临床研究，以评价国人长期高血压治疗的安全 性，任务还相当艰巨。 （张高星，孙刚） 参考文献： ［１］Ｇｒｏｓｓｍａｎ Ｅ，Ｍｅｓｓｅｒｌｉ Ｆ．Ｌｏｎｇ—ｔｅｒｍ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ａｎｔｉｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ ｔｈｅｒａｐｙ．Ｐｒｏｇ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｄｉｓ，２００６，４９：１６—２５． ［２］Ｗｏｎｇ Ｊ，Ｐａｔｅｌ ＲＡ，Ｋｏｗｅｙ．Ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｕｓｅ ｏｆ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ—ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ ｉｎｈｉｂｉ— ｔｏｔｓ．Ｐｒｏｇ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｄｉｓ，２００４，４７：１ １６—１３０． ［３］ Ｍａｊｏｒ．ｏｕｗｏｍｅｓ ｉｎ ｈｉｇｈ—ｒｉｓｋ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｔａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｔＯ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ—ｃｏｎｖｅｒ－ ｌｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｒ ｃａｌｃｉｕｍ ｃａｎｎｅｌ ｂｌｏｃｋｅｒ ＶＳ ｄｉｕｒｅｔｉｃ：Ｔｈｅ Ａｎｔｉｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ ａｎｄ Ｌｉｐｉｄ—ｌｏｗｅｎｎｇ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｔＯ Ｐｒｅｖｅｎｔ Ｈｅａｒｔ Ａｔｔａｃｋ Ｔｒａｉｌ．ＪＡＭＡ，２００２，２８８：２９８ １— ２９９７． ［４］ Ｍｅｓｓｅｒｌｉ ＦＨ，Ｗｈｉｔｅ ＷＢ，Ｓｔａｅｓｓｅｎ ＪＡ．Ｉｆ ｏｎｌｙ ｃａｒｄｉｏｌｏｇｉｓｔ ｄｉｄ ｐｒｏｐｅｄｙ ｍｅａｓｕｒｅ ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ．Ｊ Ａｍ Ｃｏｉｌ Ｃａｒｄｉｏｌ，２００２，４０：２２０１—２２０３． ［５］ Ｓｖｅｎｓｓｏｎ Ｐ，ｄｅ Ｆａｉｒｅ Ｕ，Ｓｌｅｉｇｈｔ Ｐ，ｅｔ ａ１．Ｃｏｍｐａｒｅｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｒａｍｉｐｒｉｌ ｏｎ ａｍｂｕｌａｔｏｒｙ ａｎｄ ｏｆｆｉｃｅ ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｕｒｒｅｓ：Ａ ＨＯＰＥ Ｓｕｂｓｔｕｄｙ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，２００１，３８：Ｅ２８一Ｅ３ １． ［６］ Ａｚｉｚｉ Ｍ，Ｌｉｎｈａｒｔ Ａ，Ａｌｅｘａｎｄｅｒ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｐｉｌｏｔ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｂｌｏｃｋａｄｅ ｏｆ ｔｈｅ ｒｅｎｎｉｎ —ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｓｙｓｔｅｍ ｉｎ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｊ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ，２０００，１ ８：１ １ ３９一 １１４７． ［７］ Ｂｒｅｎｎｅｒ ＢＭ，Ｃｏｏｐｅｒ ＭＥ，ｄｅ Ｚｅｅｕｗ Ｄ，ｅｔ ａ１．Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｌｏｓａｒｔａｎ ｏｎ ｒｅｎａｌ ａｎｄ ｃａｒｄｉｏｖａｓ－ ｃｕｌａｒ ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ ａｎｄ ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，２００１， １８０ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ ２００８ ３４５：８６１—８６９． ［８］ Ｃｈｅｕｎｇ ＢＭ，Ｃｈｅｕｎｇ ＧＴ，ＬａｕｄｅｒＩＬ，ｅｔ ａ１．Ｍｅｔａ—ｎａａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｌａｒｇｅ ｏｕｔｃｏｍｅ ｔｒｉａｌｓ ｏｆ ａ１１． ｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｂｌｏｃｋｅｒｓ ｉｎ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．Ｊ Ｈｕｍ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ，２００６，２０：３７－４３． ［９］ Ｖｏｌｐｅ Ｍ，Ｍａｎｃｉａ Ｇ，Ｔｒｉｍａｒｃｏ Ｂ．ＡｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎⅡｒｅｃｅｐｔｏｒ ｂｌｏｃｋｅｒｓ ａｎｄ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｉｎ— ｆａｒｃｔｉｏｎ．ＢＭＪ，２００５，３３１—８７３． ［１０］ １陬ｒｂｅｒｇ ＣＤ，Ｐｓａｔｈ ＢＭ，Ｍｅｙｅｒ ＪＶ．Ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ．Ｄｏｓｅ—ｒｅｌａｔｅｄ ｉｎｃｒｅａｓｅ ｉｎ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｏｒｏｎａｒｙ ｈｅａｒｔ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１９９５，９２：１３２６—１３３１． ［１１］ Ｇｒｏｓｓｍａｎ Ｅ，Ｍｅｓｓｅｒｌｉ ＦＨ．Ａｒｅ ｃａｌｃｉｕｍ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｂｅｎｅｆｉｃｉａｌ ｉｎ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐａ－ ｔｉｅｎｔｓ７．Ａｍ Ｊ Ｍｅｄ，２００４，１１６：４４—４９． ［１２］ Ｈａｎｓｓｏｎ Ｌ，Ｈｅｄｎｅｒ Ｔ，Ｌｕｌｌｄ—Ｊｏｈａｎｓｅｎ Ｐ．ｅｔ ａ１．ＲａｎｄｏｍｉｓｅＡ ｔｒｉａｌ ｏｆ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｃａｌｃｉｕｍ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｃｏｍｐａｒｅｄ ｗｉｔｈ ｄｉｕｒｅｔｉｃｓ ａｎｄ ｂｅｔａ—－ｂｌｏｃｋｅｒｓ ｏｎ ｃａｒｄｉｌｏｖａｓｃｕｌａｒ ｍｏｒｂｉｄｉｔｙ ａｎｄ ｍｏｒｔａｌｉｔｈ ｉｎ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ：ｎｅ Ｎｏｒｄｉｃ Ｄｉｌｔｉａｚｅｍ（ＭＯＲＤＩＬ）ｓｔｕｄｙ．Ｌａｎｃｅｔ，２０００，３５６： ３５９—３６５． ［１３］ Ｗａｒｒａｍ ＪＨ，Ｌａｆｆｅｌ ＬＭ，Ｖａｌｓａｎｉａ Ｐ。ｅｔ ａ１．Ｅｘｃｅｓｓ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｄｉｕｒｅｔｉｃ ｔｈｅｒ－ ａｐｙ ｉｎ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｍｓ．Ａｒｃｈ ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ，１９９１，１５１：１３５０—１３５６． ［１４］ Ｆｒａｎｚ跚，Ｅｈｕｄ Ｇ． Ｂ—Ｂｌｏｃｋｅｒｓ ａｎｄ Ｄｉｕｒｅｃｉｃｓ：Ｔｏ Ｕｓｅ ｏｒ Ｎｏｔ ｔ０ Ｕｓｅ． Ａｍ Ｊ Ｈｙｐｅｒ－ ｔｅｎｓ，１９９９，１２：１５７ｓ一１６３ｓ． ［１５］ Ｔｈｅ Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｊｏｉｎｔ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ。Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ．Ｅｖａｌｕａ－ ｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｉｇｈ Ｂｌｏｏｄ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ．ＪＡＭＡ，２００３，２８９：２５６０一２５７２． ［１６］ Ｌｉｎｄｈｏｌｉｎ ＬＨ，Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎ Ｏ．Ｓｈｏｕｌｄ ｂｅｔａ—ｂｌｏｃｋｅｒｓ ｒｅｍａｉｎ ｆｎ＇ｓｔ ｃｈｏｉｃｅ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｐｒｉｍａｒｙ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ７．Ｌａｎｃｅｔ，２００５，３６６：１５４５—１５５３． ［１７］ Ｐｏｉｒｉｅｒ Ｌ，Ｃｌｅｒｏｕｘ Ｊ，Ｎａｄｅａｕ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｅｆ！ｆｊｅｃｔｓ ｏｆ ｎｅｂｉｖｏｌｏｌ ａｎｄ ａｔｅｎｏｌｏｌ ｏｎ ｉｎｓｕｌｉｎ ｓｅｎｓｉ． ｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｈａｅｍｏｄｙｎａｍｉｃｓ ｉｎ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｊ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ，２００１，１９：１４２９—１４３５．