DNA纳米技术与生物医学研究[《科学》杂志].pdf

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DNA由两条脱氧核糖核苷酸的多聚长链组成。作为DNA基本结构单位的每个脱氧核糖核苷酸，包含脱氧核糖、磷酸与 碱基各⼀一份。碱基有4种类型，即腺嘌呤（A）、胸腺嘧啶（T）、鸟嘌呤（G）和胞嘧啶（C）。DNA分⼦子以单核苷酸链 （简称“DNA单链”）形式存在时是“柔性”的，容易扭曲与折叠；但是碱基A与T、G与C可以配对形成氢键，DNA的⼀一条单链 与碱基序列可逐⼀一配对的另⼀一条单链形成双螺旋结构，此结构在⼀一定范围内有很强的“刚性”。在⽣生物体内，DNA分⼦子会在 合适体液与正常体温条件下，通过酶催化完成双链解螺旋、碱基配对及新双链形成的⾃自我复制过程。 在⽣生命科学领域，科学家围绕DNA如何携带、复制与传递遗传信息进⾏行了⼤大量研究，⽣生命科学进⼊入了分⼦子⽣生物学研究 的时代。到1980年代，美国纽约⼤大学的西曼（N. Seeman）教授又开创了⼀一个叫做“DNA纳⽶米技术”的全新领域，把研究视⾓角 推荐新闻 转向利⽤用DNA独有的分⼦子特性来构建纳⽶米结构材料，以满⾜足⽣生物医学领域的特殊技术需求。 《科学》杂志2016年1期⺫⽬目... DNA纳⽶米技术的原理 《科学》杂志2015年4期⺫⽬目... 《科学》杂志2015年3期⺫⽬目... 巨眼凌霄：哈勃空间望远... DNA分⼦子是怎样被⽤用作纳⽶米世界建筑材料的呢？打个⽐比⽅方，我们在宏观世界所采⽤用的建筑材料通常可分为柔性材料 （如钢筋）和刚性材料（如砖块），前者决定结构的灵活性，后者决定结构的稳定性，两者结合可以产⽣生形态各异⽽而又稳固 的结构。类似地，可以利⽤用DNA单链的“柔性”与双链的“刚性”，通过巧妙的设计使单双链结合、刚柔相济，构造出各种不同 的⼏几何结构[1]。制作DNA纳⽶米结构时，⾸首先要有正确的序列设计，然后让DNA分⼦子在合适的溶液条件下由分⼦子间或分⼦子内 试论中国⾼高等教育的合理... 部的杂交反应⾃自发组装形成DNA纳⽶米结构。这个过程不需要⼈人⼯工雕琢（即⾃自上⽽而下的加⼯工），也不需要复杂的设备（通常 突破胡焕庸线：新型城镇... 只需⼀一定的温度控制），被称为“⾃自下⽽而上的⾃自组装”。 《科学》杂志2014年4期⺫⽬目... 《科学》杂志2014年3期⺫⽬目... ⺴⽹网站统计 ⽂文章总数：2512 待审⽂文章：63 ⽂文章阅读：3342171 ⽂文章专题：2 注册⽤用户：3313⽂文章总数： 2512 待审⽂文章：63 ⽂文章阅读：3342171 ⽂文章专题：2 注册⽤用户：3313 相对于结构的组装⽽而⾔言，如何确认所得到的结构更有难度⼀一些。纳⽶米尺度（10-7～10-9⽶米）的世界靠传统的光学显微成 像技术是难以触及的，最初⽤用来发现DNA双螺旋结构的X射线晶体衍射技术间接⽽而繁琐，且有赖于⾼高质量DNA晶体的获 得。随着电⼦子显微镜（electronic microscopy, EM）和原⼦子⼒力显微镜（atomic force microscopy, AFM）等成像技术的发展与成 熟，⼈人们突破了传统光学成像⽅方法的限制，实现了单分⼦子级别甚⾄至原⼦子级别的分辨率，能够更直观地观察纳⽶米尺度的DNA 分⼦子在溶液状态下的⾃自然形态。纵观DNA纳⽶米技术的发展史，那些关键的进展、新奇的结构，⼏几乎都是通过电⼦子显微镜和 原⼦子⼒力显微镜呈现的。 DNA纳⽶米结构的演化 在DNA纳⽶米技术的早期，以西曼教授为⾸首的科学家们让⼏几条DNA单链相互结合，做成了多种具有刚性的基本⼏几何结 构，例如Y形、X形和多种多⾯面体框架结构，它们的尺⼨寸通常在⼏几纳⽶米到⼏几⼗〸十纳⽶米。然后，以这些结构（或称作“⽡瓦⽚片”）为 基本单元，利⽤用它们彼此间的DNA序列互补配对将它们连接起来，就可做成更⼤大尺度（微⽶米级别）的周期性重复结构。依 靠此⽅方式，研究者甚⾄至可以得到宏观尺度上（毫⽶米级别）类似于凝胶和晶体的材料[2]。⽤用这类组装⽅方法获得的结构被称 为“基于‘⽡瓦⽚片’的DNA纳⽶米结构”（tile-based DNA nanostructures）。然⽽而这类结构有其局限性：它们是利⽤用重复单元⾃自发⽣生 长得到的结果，难以准确控制其尺⼨寸和外形。为此，哈佛医学院的研究团队发展了⼀一种类似于乐⾼高积⽊木的DNA结构拼装⽅方 法。此法不再使⽤用重复的“⽡瓦⽚片”单元，⽽而是将序列各不相同的许多DNA分⼦子当成每⼀一块都与众不同的“积⽊木”，按照预先设计 好的⽅方式拼装成尺⼨寸与外形精确可控的结构。利⽤用这种⽅方法，他们搭出了⼀一整套包含全部ASCII码的纳⽶米三维字符[3]。 另外⼀一⼤大类构建DNA纳⽶米结构的⽅方法称为“DNA折纸术”（DNA origami）。该技术称得上是DNA纳⽶米技术的重要⾥里程 碑，它由美国加州理⼯工学院罗思蒙德（P. Rothemund）在2005年报道。其原理是利⽤用经过精⼼心设计的许多短单链DNA与⼀一条 长达七千多个碱基的噬菌体基因组DNA链杂交，在杂交过程中前者会像“订书钉”⼀一样帮助后者折叠成预先设计的形状，所 以这种⽅方法被⽐比喻为“折纸术”[4]。利⽤用研究者开发的电脑设计软件，以此法能更容易地设计与制作尺⼨寸在１００纳⽶米左右 的纳⽶米结构，其外形更容易控制，通过⾃自组装获得正确结构的效率也更⾼高。 跟基于“⽡瓦⽚片”的结构相⽐比，DNA折纸术从⼀一开始就展现出更强⼤大的造型能⼒力。例如，上海交通⼤大学与中国科学院上海 应⽤用物理研究所的研究者⽤用DNA折纸术制作了⼀一幅纳⽶米尺度的中国地图。在这样微⼩小的地图中，就连与⼤大陆隔海相望的台 湾岛都清晰可见。纳⽶米地图的实现表明，我们有能⼒力利⽤用DNA分⼦子精确定制有着复杂轮廓的不对称图形。近年来，科学家 ⽤用DNA折纸术构建复杂三维图形的能⼒力更是令⼈人叹为观⽌止。早期的三维折纸类似于⽤用⽊木板拼装的家具，是利⽤用“平⾯面折纸结 构”拼接⽽而成的，通过这样的⽅方法可以制作像盒⼦子那样的空⼼心三维结构，其内部能容纳其他分⼦子，甚⾄至还能打开“盒盖”。此 后，研究者更是制作了各种带曲⾯面的有趣⽽而复杂的结构，包括橄榄形、花瓶形甚⾄至像“默⽐比乌斯环”这样的拓扑结构[5]。最 近，瑞典的科学家还模仿计算机三维图形制作中常⽤用的多⾯面体⽹网格建模⽅方法来构建DNA三维结构。这样，理论上任意的不 规则三维模型都可以通过DNA折纸来实现[6]。 除了静态结构以外，可活动的DNA纳⽶米结构也是科学家感兴趣的⼀一⼤大⽅方向，这样的结构可以⽤用来实现“纳⽶米机器⼈人”的 运动能⼒力。其实，活细胞内部天然就具备由蛋⽩白质等⼤大分⼦子构成的各种纳⽶米机器，它们是实现复杂⽣生命活动的基础。例如， 细胞内的肌动蛋⽩白可以依靠ATP⽔水解能量在细胞⾻骨架上“⾏行⾛走”，像搬运⼯工⼀一样把物质运输到细胞内的不同位置。受此启发， 研究者制作了能在特定DNA轨道上⾏行⾛走的DNA纳⽶米⼩小⼈人，它们⾏行⾛走所需能量是由DNA互补杂交的⼀一系列热动⼒力学效应提供 的，可以实现纳⽶米尺度下的物质输送。此外，还构建出多种可针对环境变化（如酸碱度、温度、盐浓度等条件的变化）作出 相应结构改变的动态DNA纳⽶米结构，以及可在⼀一定条件下⾃自我复制的结构。这些令⼈人⽬目不暇接的进展，为构建基于DNA的 智能纳⽶米机器⼈人打下了基础[5]。 DNA⽣生物传感器 由于精确的可定制性，DNA纳⽶米结构在⽣生物传感器领域展现了很好的应⽤用前景。⽣生物传感器能检测病⼈人⽣生理样本中的 病原微⽣生物、肿瘤标志物、基因变异等各种疾病相关指标，其原理是将发⽣生在传感器电极上的⽣生化反应转换为电信号，以便 利⽤用像智能⼿手机这样的便携电⼦子设备来快速处理检测数据和呈现检测结果。DNA纳⽶米结构的材料很容易做成传感器阵列， 即⽣生物传感芯⽚片，实现⾼高通量、多⽬目标检测。⼀一般⽽而⾔言，电化学传感器对于简易家庭诊断、疾病早期快速筛查以及缺乏⼤大型 设备的基层医疗机构的诊断服务，都有极⾼高应⽤用价值。在传统的电化学⽣生物传感器中，被固定于电极（通常是⾦金、⽯石墨等导 电材料）表⾯面的分⼦子探针（通常是单链DNA探针、抗体等）被⽤用于捕捉检测样本中的⽬目标分⼦子，并将这种分⼦子的识别信号 转换成电化学信号。可是在微观尺度下，看似平整的电极表⾯面其实充满缺陷，分⼦子探针在电极表⾯面的排布密度和取向通常是 难以控制的，这会严重影响传感器的灵敏度和特异性等。为了攻克以上难关，上海应⽤用物理研究所的团队开发了⼀一系列基于 DNA四⾯面体的电化学传感器。四⾯面体是结构最简单⽽而又稳定的三维多⾯面体，可借以将分⼦子探针有序组装在电极表⾯面，犹如 在电极表⾯面⽀支起微型的“三脚架”，让探针分⼦子有更稳定的朝向，同时在电极表⾯面的密度也更为精确可控，从⽽而明显提升传感 器的检测性能[7]。 DNA可视化芯⽚片 DNA纳⽶米结构尤其DNA折纸的另外⼀一⼤大优点是，在由DNA链折叠产⽣生的结构上，每个局部的DNA序列都是特定的，就 好像是对整个结构的地址索引，使得整个结构具有“可寻址性”。利⽤用此性质，可以在DNA纳⽶米结构上指定的位置修饰其他 的分⼦子，⽐比如蛋⽩白质分⼦子或⾦金属纳⽶米粒⼦子，控制这些分⼦子在DNA纳⽶米结构中的位置关系，将它们排布成特定图案。甚⾄至可 以把DNA折纸结构当作纳⽶米尺度的“液晶显⽰示屏”，利⽤用其他分⼦子在其上的排布来显⽰示字母或数字图案。这样的结构就成了 ⼀一个信号输出设备，借助原⼦子⼒力显微镜成像，分⼦子⽔水平的化学反应结果即可通过“纳⽶米显⽰示屏”直观地呈现于我们眼前。这就 是所谓“可视化纳⽶米芯⽚片”技术。利⽤用这种DNA芯⽚片，科学家实现了对单核苷酸多态性的分析，就是说，⽬目标DNA序列上某 个位点发⽣生的单个碱基变异，能够⽤用这种⽅方法显⽰示出来，不但告诉我们某个位点是否有变异，还可以直接⽤用纳⽶米尺度的字母 显⽰示，发⽣生变异的是ATGC中的哪个碱基。 基于DNA纳⽶米结构的药物载体 药物递送是传统药物治疗的⼀一⼤大难题。以肿瘤治疗当中常见的阿霉素、顺铂等⼩小分⼦子药物为例，⽬目前常见的化学治疗⼩小 分⼦子药物的作⽤用机理，决定了它们难以区分肿瘤细胞和正常增殖的细胞，因此它们普遍有很⾼高的毒副作⽤用，不但对健康细胞 造成⼤大量损伤，还容易让肿瘤细胞产⽣生耐药性⽽而降低治疗效果。对于⽣生物学家⽽而⾔言，尝试以DNA作为药物递送材料有很多 显⽽而易见的好处。⾸首先，与其他被尝试⽤用作药物载体的常见⾦金属纳⽶米材料和聚合物材料相⽐比，DNA⾃自⾝身对⼈人体⽆无毒性。⼈人 们的⽇日常饮⾷食⾥里⾯面就含有⼤大量来⾃自其他动植物的DNA，这些外源DNA在⼈人体内最终被降解和重新吸收利⽤用，不会对⼈人⾃自⾝身 的基因产⽣生影响。其次，科学家发现，DNA分⼦子被折叠成致密且具⼀一定刚性的纳⽶米结构之后，会变得⽐比线性的单、双链 DNA更容易被活细胞摄取。通常情况下，细胞膜带负电荷，⽽而DNA分⼦子也带负电荷，两者间的静电斥⼒力使得细胞不易吸收 DNA分⼦子。传统的⽣生物技术通常要借助带有⼤大量正电荷的阳离⼦子转染试剂，才能将DNA分⼦子送⼊入细胞内，但是这些试剂往 往具有明显的细胞毒性，⼤大⼤大限制了它们在⽣生物医学领域中的应⽤用；⽽而DNA纳⽶米结构能被细胞主动摄取，可能因为DNA纳 ⽶米结构与病毒颗粒具有类似的形态。由此，DNA纳⽶米结构作为药物载体就能不借助转染试剂⽽而进⼊入细胞发挥作⽤用，更加⽅方 便和安全。DNA纳⽶米结构在⽣生理环境下还⽐比线性的单、双链DNA更稳定，可维持相对更长的时间不被降解，适于⽤用来保护 药物分⼦子，在药物被降解之前将其送达体内的⽬目标位点[8]。 例如，研究者⽤用DNA折纸结构装载抗肿瘤药物阿霉素分⼦子。实验结果表明，DNA折纸结构的存在可以⼤大⼤大增强阿霉素 对耐药肿瘤细胞的杀伤作⽤用。并且由于载体的存在，药物在动物体内的循环时间也明显延长，有利于降低给药剂量和减轻毒 副作⽤用。除了⼩小分⼦子药物以外，多种核酸分⼦子（包括DNA和RNA）本⾝身也可作为药物（如免疫激活核酸、⼩小⼲干扰RNA等） ⽤用于免疫治疗或基因治疗。但是如前所述，它们通常是短⼩小的线性单、双链分⼦子，在体内单独存在的情况下极易遭到降解， 且难以被细胞有效摄取。笔者所在课题组的研究表明，DNA纳⽶米结构可以改善这类线性核酸分⼦子在体内的稳定性和细胞摄 取效率。⽤用核酸载运核酸也⾮非常便利，只需将原有载体的部分序列改为有治疗功能的序列，或者通过核酸杂交的⽅方式装载治 疗核酸[8]。在此基础上，科学家们也开发了⼀一系列基于DNA纳⽶米结构的核酸药物载带策略。 纳⽶米诊疗机器⼈人 科学家进⽽而还希望利⽤用DNA纳⽶米结构作为体内诊断-治疗⼀一体化的载体，也即开发纳⽶米诊疗机器⼈人。这种⼀一体化可通过 靶向给药和控制释放来实现。“靶向”功能通常是由修饰⼀一些可与靶点的特征性受体分⼦子发⽣生特异结合的分⼦子来实现的。“控 制释放”是指只有当到达指定地点或其他某个条件得到满⾜足时，药物分⼦子才从载体中释放。这⾥里，载体相当于“精确制导武 器”，能让药物特异性地在⽬目标位置⾼高度富集，在提⾼高疗效的同时减少药物的整体⽤用量，降低药物对其他组织的毒副作⽤用。 ⼈人体内实际的情形往往极端复杂，判断⼀一种疾病常须综合考量多个指标，因⽽而有必要把药物载体设计得更为“智能”⼀一些 ——不但要集成诊断功能，还要能够像真正的医⽣生⼀一样，综合多项诊断指标进⾏行分析与判断。迄今为⽌止，⼈人类使⽤用的智能系 统的“⼤大脑”仍是基于硅芯⽚片的电⼦子计算机，它们对于在⼈人体内的应⽤用⽽而⾔言仍受到诸多限制，所以科学家需要开发与⽣生物体兼 容性更好的⽣生物计算机系统。众所周知，图灵所设想的现代计算机，从本质上讲是⼀一个“输⼊入信息-处理信息-输出信息”的系 统，⽽而⾃自然界的各种⽣生命体其实也就是遵循这⼀一原理的计算机系统。例如，⼈人体的免疫细胞会根据探测到的病原物质（输 ⼊入）作出响应，释放促炎症因⼦子等物质（输出），引发⼀一系列免疫反应。⽤用DNA来实现⼈人⼯工设计的⽣生物计算，可以基本⽆无 障碍地与天然的⽣生命体系对接，对科学家⽽而⾔言是再理想不过的了。 DNA计算可通过DNA逻辑门来实现。逻辑门是构建计算机的基础，所有复杂的计算均可经过简单逻辑门的级联来完 成，⽽而单个逻辑门可看作⼀一个最简单的“输⼊入-处理-输出”系统。逻辑门处理的信息是⼆二进制数字信号，1表⽰示“肯定”，0表 ⽰示“否定”。例如，逻辑“与”（AND）门表⽰示只有当两个输⼊入信号都为1时输出才为1，逻辑“或”（OR）门则表⽰示两个输⼊入信 号中只要⼀一个为1时输出即为1。利⽤用DNA分⼦子的特性，科学家也构建了各种基于DNA的逻辑门，相当于实现了基于DNA 的“数字化计算”[9]。 ⽤用DNA纳⽶米结构实现的智能药物载体在动物体内释放药物时，可以借助DNA逻辑门来进⾏行多条件判定。这⽅方⾯面的代表 性⼯工作之⼀一是哈佛医学院团队开发的⼀一种基于DNA逻辑门的纳⽶米机器⼈人。其主体是⼀一只由DNA折纸制作的匣⼦子，内部装载 药物分⼦子。匣⼦子的开⼜⼝口处配有两把由DNA结构做成的“锁”，只有当环境中同时存在与两把“锁”分别匹配的指标分⼦子（钥匙） 时，匣⼦子才会开启，让内部的药物分⼦子暴露出来⽽而产⽣生效⽤用；否则，纳⽶米匣⼦子就处于闭合状态。这就是⼀一种基于“与”门的条 件判定，⾮非常适合应⽤用于多指标控制的药物释放[10]。 展望 迄今为⽌止，DNA纳⽶米技术的发展称得上是突飞猛进。不过，它要在⽣生物医药领域⾥里真正得到⼴广泛应⽤用，还亟须解决⼀一 些“瓶颈”难题。⾸首先，跟其他可以⼤大规模制备的纳⽶米材料相⽐比，利⽤用DNA分⼦子构建的纳⽶米材料，成本仍然较⾼高。近年来随 着DNA合成技术的发展，DNA商业合成的成本与价格正在快速降低，相信在不久的将来，⼤大规模商业化地合成DNA纳⽶米结 构的成本会降⾄至医疗应⽤用可以承受的⽔水平。其次，与⼀一些经典的药物载体材料相⽐比，DNA纳⽶米材料在动物体内的稳定性和 细胞摄取效率仍相对较低。因此，研究者们正尝试对DNA纳⽶米结构进⾏行不同的修饰。例如，通过连接聚合物分⼦子或脂质分 ⼦子来增加DNA纳⽶米结构在⽣生理环境下的稳定性，延长它们的体内循环时间；通过连接穿膜肽等带有⼤大量正电荷的分⼦子来增 加细胞对DNA纳⽶米结构的摄取等。⽬目前已有不少报道展⽰示了这⽅方⾯面的进展。 纵观当今信息技术与⽣生物技术的交*前沿，⼈人们⼀一⽅方⾯面努⼒力把机器做得像⽣生命⼀一样，模仿⾃自然⽣生命的⾏行为乃⾄至⼈人类的智 能——这是仿⽣生学与⼈人⼯工智能的⽅方向；另⼀一⽅方⾯面则努⼒力把⽣生命做得像机器⼀一样，改造天然的⽣生命系统使之精确可控地按照⼈人 类的指令完成各种任务——这是合成⽣生物学的⽅方向。DNA纳⽶米技术在这两个⽅方向上都显⽰示了巨⼤大的潜⼒力，很有希望成为两 者结合的桥梁。在可预见的未来，DNA纳⽶米诊疗机器⼈人将⼀一⽅方⾯面模仿天然病毒，⾼高效率地侵染体内的⽬目标细胞；另⼀一⽅方⾯面 精确执⾏行指令，并在允许的范围内⾃自主运作，降低传统医疗⼿手段的创伤性和毒副作⽤用，避免天然病毒带来的安全风险。 DNA纳⽶米技术作为⼀一门交*学科仍在不断发展，从物理化学、光学、电⼦子学等多个领域汲取⼒力量。我们有理由相信，它最终 会在⽣生物医学的应⽤用领域⾥里崭露头⾓角并⼤大显⾝身⼿手。 [1] Jones M R, Seeman N C, Mirkin C A. Programmable materials and the nature of the DNA bond. Science, 2015, 347（6224）: 1260901. [2] Zheng J P, Birktoft J J, Chen Y, et al. From molecular to macroscopic via the rational design of a self-assembled 3D DNA crystal. Nature, 2009, 461（7260）: 74-77. [3] Ke Y, Ong L L, Shih W M, et al. Three-dimensional structures self-assembled from DNA bricks. Science, 2012, 338（6111）: 1177-1183. [4] Rothemund P W K. Folding DNA to create nanoscale shapes and patterns. Nature, 2006, 440（7082）: 297-302. [5] Zhang F, Nangreave J, Liu Y, et al. Structural DNA nanotechnology: State of the art and future perspective. Journal of the American Chemical Society, 2014, 136（32）：11198-11211. [6] Benson E, Mohammed A, Gardell J, et al. DNA rendering of polyhedral meshes at the nanoscale. Nature, 2015, 523（7561）: 441-444. [7] Pei H, Zuo X, Zhu D, et al. Functional DNA nanostructures for theranostic applications. Accounts of Chemical Research, 2014, 47（2）: 550-559. [8] Li J, Fan C, Pei H, et al. Smart drug delivery nanocarriers with self-assembled DNA nanostructures. Advanced Materials, 2013, 25（32）: 4386-4396. [9] 樊春海, 刘冬⽣生. DNA纳⽶米技术：分⼦子传感、计算与机器. 北京: 科学出版社, 2011. [10] Douglas S M, Bachelet I, Church G M. A logic-gated nanorobot for targeted transport of molecular payloads. Science, 2012, 335（6070）: 831-834. 告诉好友 打印此⽂文 收藏此⻚页 上⼀一篇： 反物质的观测与相互作⽤用探索 下⼀一篇： “硅器时代”的信息社会 ⺴⽹网友评论：（只显⽰示最新5条。评论内容只代表⺴⽹网友观点，与本站⽴立场⽆无关！） 发表评论 没有任何评论 没有任何评论 设为⾸首⻚页 | 加⼊入收藏 | 站⻓长邮箱 | 友情链接 | 与我同在 地址：上海钦州南路71号 邮编：200235 电话/传真：021-64848368 Email：kexue3@kexuemag.com 或者 kexuemag@sstp.cn Copyright© 2000-2020 上海科技出版社《科学》杂志 .All Rights Reserved ⻚页⾯面执⾏行时：0.094 秒 关闭窗⼝口 返回顶部