附件：2023年甘肃省医学科技奖公示内容.pdf
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项 目 名 称 重离子放疗引发的肿瘤细胞衰老机理及其清除策略 主要完成单位 中国科学院近代物理研究所，甘肃省人民医院 主 要 完 成 人 何进鹏，王菊芳，丁楠，魏丽，华君瑞，危文俊，张亚楠 项目简介（1200 字） （研究背景，研究方法、技术路线，发明点、创新点、主要贡献，应用推广情况、 社会及经济效益） 研究背景 随着我国首台拥有完全自主知识产权的医用重离子装置在我省武威重离子 中心投入临床治疗，重离子放疗必将成为我国肿瘤治疗的重要组成。虽然重离子 放疗取得了良好的临床效果，但国际上对重离子引发的细胞生物学效应尤其是中 长期效应仍缺乏充分认识，相关研究不仅是重离子放射生物学基础研究的重要方 向，同时也有望为攻克重离子放疗存在的临床问题提供理论依据和解决方案，具 有重要的临床价值和意义。衰老是细胞退出细胞周期停止增殖的一种生物学现 象，包括细胞增殖能力丧失相关的复制性衰老和压力应激相关的早熟性衰老。放 疗引发的肿瘤细胞早熟性衰老是抑制肿瘤生长的重要原因之一，但相关的机理仍 未完全阐明。此外，衰老细胞长期积累所引发的中长期效应也存在争议，是目前 临床基础研究的热点。 研究方法和技术路线 通过不同类型、不同品质的射线对多种类型肿瘤细胞进行照射，探索不同射 线引发肿瘤细胞衰老的能力、参数及普遍性。通过基因芯片、非编码 RNA 测序、 生物系信息学分析及基因功能缺失和恢复等方法，探究调节重离子辐射引发肿瘤 细胞衰老的关键调控因子及相关分子机制。利用小分子药物库，筛选具有靶向清 除重离子辐射导致的衰老肿瘤细胞的潜在作用药物。 发明点、创新点、主要贡献 本项目聚焦于重离子放疗相关的中长期细胞效应，深入探索了重离子辐射引 发的肿瘤细胞衰老机理及其清除策略，其主要创新点包括： 1. 在国际上首次报道并命名了重离子辐射引起的细胞周期停顿现象，证明 细胞周期停顿细胞通过有丝分裂滑脱跳过 M 期并发生衰老，p21-Aurora A 通路 是介导有丝分裂滑脱的重要“分子开关”，推动了重离子辐射效应的基础研究。 2. 证实电离辐射引起的早熟性衰老在肿瘤细胞中广泛存在，获得了不同类 型射线引发肿瘤细胞衰老的多种参数，明确了重离子较常规放疗用 X 射线引起肿 瘤细胞衰老的剂量阈值更低、效应更强，这与其所导致更难以修复的 DNA 损伤尤 其是端粒损伤密切相关，有助于推动重离子放疗的应用研究。 3. 通过基因组测序和生物信息学研究，获得多种辐射应激响应的 microRNA 分子，首次证实 miR-185、miR-300、miR-454-3p、miR-21、miR-663 等在重离子 辐射后肿瘤细胞命运的决定中发挥重要作用，为进一步提高重离子放疗效果提供 了潜在作用靶点。 4. 首次证明具有抗氧化功能的人工合成小分子 GANRA-5 和天然小分子槲皮 素能够有效促进衰老死亡并降低其引发的不良中长期效应的功能，为开发清除衰 老肿瘤细胞的靶向药物研究提供了新思路和理论依据。 应用推广情况 项目研究成果在国内外相关领域的重要学术刊物发表论文 18 篇，其中 SCI 收录 15 篇，CSCD 收录 3 篇。团队成员多次受邀在国际国内相关领域学术会议进 行报告，研究成果得到同行的广泛认可和引用，并积极筹划与甘肃省人民医院等 单位联合推广应用。 社会及经济效益 项目基于细胞衰老效应一定程度阐释了重离子放疗优势更加显著的细胞生 物学基础及相关生物学机理，有助于提高人们对重离子放疗的基本认知并加速重 离子放疗的基础与应用研究，有望推动我国重离子治癌产业的社会推广和应用， 并产生巨大的社会及经济效益。 主要完成单位对项目主要贡献 单位 排名 主要贡献 中 国 科学 院近 代 1 负责项目研究的组织实施，提供项目所需 物理研究所 硬件软件平台，保障项目顺利开展。 甘肃省人民医院 2 提供技术和设备支持，协助完成部分实验。 主要完成人对项目主要贡献 姓名 何进鹏 排名 1 职称/职务 副研究员 单位 主要贡献 中国科学院近代 项 目 总 体 设 计 和 实 物理研究所 施，论文撰写和修 订，项目结题事宜， 对创新点 1、2、3、4 做出突出贡献 王菊芳 2 研究员 中国科学院近代 项 目 总 体 设 计 和 实 物理研究所 施，论文撰写和修 订，结题结题宜，对 创新点 1、2、3、4 做出突出贡献 丁楠 3 副研究员 中国科学院近代 重 离 子 辐 射 细 胞 效 物理研究所 应 和 机 理 及 microRNA 功能研究， 对创新点 1、2、3 做 出突出贡献 魏丽 4 副主任技师 甘肃省人民医院 重离子辐射细胞效 应和机理研究，对创 新点 1、2 做出突出 贡献 华君瑞 5 助理研究员 中国科学院近代 microRNA 功能研究 物理研究所 及小分子药物筛选， 对创新点 3、4 做出 突出贡献 危文俊 6 副研究员 中国科学院近代 重 离 子 辐 射 细 胞 效 物理研究所 应及 microRNA 功能 研究，对创新点 2、3 做出突出贡献 张亚楠 7 助理研究员 中国科学院近代 重 离 子 辐 射 细 胞 效 物理研究所 应及 microRNA 功能 研究，对创新点 1、3 做出突出贡献 知识产权证明目录 序号 知识产权（发明 授权号 证书编号 发明人 专利）名称 无 无 无 无 无 代表性论文目录 序号 1 论文名称 Repression 期刊名 年卷页码 of Cell Death & 2013, 作者 4(6): Jufang Wang, Jinpeng He, miR-185 Fengtao Su, enhances Nan ATR pathway by Disease e699 Ding, radiation-indu Wentao Hu, Bin ced Yao, Wei Wang, apoptosis and Guangming Zhou proliferation inhibition 2 Radiation-indu ced Cell Cycle cellular 2013, 12(9): Caiyong Ye ， 1424-1432 Xurui Zhang ， senescence Jianghua Wan， results from a Lei slippage of Wentao long-term G2 Zhitong Bing， Chang ， Hu ， arrested cells Sheng Zhang, into G1 phase Junhong Li, Jinpeng He, Jufang Wang and Guangming Zhou 3 Modulation of Oncology 2014, 32(2): Jinpeng microRNAs by Reports 787-793 ionizing radiation human He, Junrui Hua, Nan Ding, in Shuai Xu, Rui gastric Sun, Guangming cancer Zhou, Xiaodong Xie, Jufang Wang 4 Both Complexity PLoS One 2016, 11(5): Xurui and Location of e0155725 Zhang, Caiyong Ye, Fang Sun, Wenjun Wei, Cellular Burong Hu, Senescence Jufang Wang DNA Damage Contribute Induced Ionizing Radiation to by 5 miR-185 Oncology enhances the Letters inhibition of 2017,13(4): Jinpeng He, 2442-2448 Ning Tian, Yanli Yang, proliferation Liangliang and Jin, Xiu Feng, migration induced by ionizing radiation in Junrui Hua, Sulan Lin, Bing Wang, He melanoma Li, Jufang Wang 6 p21 is Biomedical 2016, 29(7): Xurui Responsible for and 484-493 Zhang, Yongai Liu, Ionizing Environmental Sun Fang, He Radiation-indu Sciences Li, Suwen Lei, ced Bypass of Jufang Wang Mitosis 7 Simulated Advances studies on the Space biological effects in 2013, 1314-1319 Research of 52: Nan Ding, Hailong Pei, Jinpeng He, Yoshiya space radiation Furusawa, on Ryoichi quiescent human Hirayama, fibroblasts Cuihua Liu, Yoshitaka Matsumoto, He Li, Wentao Hu, Yinghui Li, Jufang Wang, Tieshan Wang, Guangming Zhou 8 Effects of Journal shielding on Radiation the induction Research of 2014, 55(1): Wentao 10-16 Hu, Hailong Pei, He Nan Li, of 53BP1 foci Ding, Jinpeng and micronuclei He, after Wang, Furusawa Fe ion exposures Jufang Y, Hirayama R, Matsumoto Y, Cuihua Liu, Yinghui Li, Kawata T, Guangming Zhou 9 The Role of Journal of 2020, 11(8): Nan MiR-5094 as a Cancer 2222-2233 Ding, Junrui Hua, Proliferation Jinpeng He ， Suppressor Dong Lu, during Cellular Wenjun Wei, Radiation Yanan Zhang, Heng Zhou, Response via Downregulating Liying Zhang, STAT5b Yongqi Liu, Guangming Zhou, Jufang Wang 10 Down-regulatio Radiation 2014, 9: 179 Xin Wu, Nan n of BTG1 by Oncology Ding, Wentao miR-454-3p Hu, Jinpeng enhances He, Shuai Xu, cellular Hailong Pei, radiosensitivi Junrui Hua, ty Guangming in renal carcinoma cells Zhou, Jufang Wang 11 MiR-21 is RNA Biology 2014, 11(9): Shuai Xu, Nan involved in 1161-1170 Ding, Hailong radiation-indu Pei, Wentao ced Hu, Wenjun bystander effects Wei, Xurui Zhang, Guangming Zhou, Jufang Wang 12 MiR-663 RNA Biology inhibits 2014, 11(9): Wentao 1189-1198 Hu, Shuai Xu, Bin radiation-indu Yao, Mei Hong, ced Xin Wu, Hailong Pei, bystander effects by targeting TGFB1 Lei Chang, Nan in a feedback Ding, Xiaofei mode Gao, Caiyong Ye, Jufang Wang, Tom K Hei, Guangming Zhou 13 GANRA-5 Free Radical 2014, 48(8): Tingting Liu, protects mice Research from X-ray 875-882 Hailong Pei, Dan Xu, Yanan irradiation-in Zhang, duced Jianghua Wan, dysfunction of Xin Wu, Xurui the Zhang, immune system Fang Sun, Jinpeng He, Pengfei Li, Jufang Wang, Weiqiang Chen, Guangming Zhou 14 GANRA-5 protects Free Radical 2014, both Research 48(6): Hailong 670-678 Pei, Weiqiang Chen, cultured cells Wentao Hu, and mice from Mingyue Zhu, various Tingting Liu, radiation types Jufang by functioning Guangming Zhou as a Wang, free radical scavenger 15 Identification Rendiconti and application Lincei. of Scienze radiation-rela Fisiche ted microRNAs Naturali 2014, 25: Jufang Wang, S49-S52 Xin Nan Ding, e Wu, Lei Chang, Jinpeng He, Fengtao Su, Guangming Zhou 16 电离辐射促进神 辐 射研 究与 辐 2021，39（2）： 马伟，马青龙， 经胶质瘤细胞初 射工艺学报 27-34 级纤毛发生 17 魏丽，华君瑞， 何进鹏，王菊芳 槲皮素促进电离 辐 射研 究与 辐 2019,37（6）： 龙 凯 琴 ， 何 进 辐射引起的衰老 射工艺学报 26-33 细胞发生凋亡 鹏，张通珊，马 伟，华君瑞，王 菊芳 18 重离子诱导细胞 原 子核 物理 评 2014，31（2）: 叶 才 勇 ， 张 亚 衰老研究 论 201-209 楠，王菊芳，周 光明 推荐意见 该项目基于兰州重离子加速器大科学装置深入研究了重离子辐射诱导肿瘤 细胞衰老的细胞生物学效应，首次报道并命名了重离子辐射引起的细胞周期停 顿，揭示了细胞周期停顿细胞经有丝分裂跳跃发生衰老的现象及机理。此外，通 过多组学检测、生物信息学分析及药物筛选获得多个调控肿瘤细胞辐射应激响应 和细胞命运的 microRNA 分子，以及能够靶向清除衰老肿瘤细胞的小分子化合物。 这些研究成果不仅推动了重离子放疗基础生物学效应和机理研究，而且为进一步 提高重离子放疗效果提供了新思路、新靶点和理论依据，有助于重离子放疗的推 广和应用。