天津医科大学-天津市四类气态污染物与巨大儿关系的研究.pdf
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学校代码：1 0 0 6 2 学 号：2018041128 本科毕业论文 UNDERGRADUATE DISSERTATION 论文题目：天津市四类气态污染物与巨大儿 关系的研究 TITLE Study of the Relationship between Gaseous Pollutants and the Risk of Macrosomia in Tianjin 院 系 公共卫生学院 专 业 预防医学专业 年 级 2018 级 学生姓名 菅芝涵 指导教师 汤乃军 教授 2023 年 6 月 学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的论文是我个人在导师指导下独立进行研究工作取得的研究 成果。除了文中特别加以标注引用的内容和致谢的地方外，论文中不包含任何其他个人 或集体已经发表或撰写过的研究成果，与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均 已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。 学位论文作者签名： 日期：2023 年 05 月 26 日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解天津医科大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校 有权将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，并采用影印、缩印或扫描 等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校向国家有关部门或机构送交论文，并 编入有关数据库。 不公开 ，在 年解密后适用本授权书。 本论文属于 公开 √ 。 （请在相对应的方框内打“√”） 学位论文作者签名： 日期：2023 年 05 月 26 日 导师签名： 日期：2023 年 05 月 26 日 目 录 外文略语表………………………………………………………………1 一、论文…………………………………………………………………2 1 前言……………………………………………………………………3 1.1 研究背景…………………………………………………………3 1.2 研究目标…………………………………………………………5 1.3 研究内容…………………………………………………………5 2 研究对象与方法………………………………………………………6 2.1 研究地区……………………………………………………………6 2.2 研究对象……………………………………………………………6 2.3 研究对象数据收集………………………………………………6 2.4 大气污染数据收集…………………………………………………6 2.5 研究方法……………………………………………………………6 2.6 伦理审查……………………………………………………………7 3 结果……………………………………………………………………7 3.1 描述性分析…………………………………………………………7 3.2 2019—2021 年天津大气污染水平………………………………8 3.3 大气污染物浓度与巨大儿发病风险的关联分析…………………9 3.4 大气污染浓度与巨大儿发病风险关联的分层分析……………12 3.5 敏感性分析………………………………………………………16 4 讨论…………………………………………………………………17 4.1 天津市巨大儿发病情况…………………………………………17 4.2 天津市大气污染物水平…………………………………………17 4.3 不同妊娠期大气污染物暴露与巨大儿发病风险的关系………17 4.4 SO 2 与巨大儿发病风险的关系…………………………………18 4.5 NO 2 与巨大儿发病风险的关系…………………………………18 4.6 O 3 与巨大儿发病风险的关系…………………………………19 4.7 CO 与巨大儿发病风险的关系…………………………………19 4.8 创新性与局限性…………………………………………………19 5 小结…………………………………………………………………19 参考文献………………………………………………………………20 参加科研情况说明……………………………………………………22 致谢……………………………………………………………………23 二、综述…………………………………………………………………24 I 三、中文译文……………………………………………………………31 四、任务书……………………………………………………………43 五、开题报告…………………………………………………………50 六、论文选题审定表…………………………………………………54 七、论文进度审定表…………………………………………………55 八、毕业论文评分表（指导教师、评阅人、答辩评委）……………56 II 外文略语表 外文略语 BMI CO Body mass index 体重指数 一氧化碳 CI Carbon monoxide Confidence interval 置信区间 Global Burden of Disease 全球疾病负担研究 Nitrogen Dioxide 二氧化氮 Ozone 臭氧 Odds ratio 比值比 Inhalable particle 可吸入颗粒物 Fine particulate matter 细颗粒物 Sulfur Dioxide 二氧化硫 GBD NO2 O3 OR PM10 PM2.5 SO2 外文全文 1 中文释义 天津市四类气态污染物与巨大儿的关系研究 摘要 目的：本研究对天津市 9 个市辖区孕产妇及其新生儿开展调查，探究天津市大气 气态污染物暴露对巨大儿发病率的影响，为探究天津市大气气态污染物暴露与巨 大儿发病风险的关联提供理论依据。 方法：2019 年 1 月 1 日至 2021 年 12 月 31 日在天津市分娩的所有孕产妇及其新 生儿开展研究，最终纳入 2000 对孕产妇及其新生儿，结合孕妇居住地经纬度估 计妊娠早、中、晚、全期污染物暴露浓度。采用二元 logistic 回归模型分析污染 导致巨大儿发病的比值比（OR）和 95%CI。 结果：2000 名研究对象中发生巨大儿 149 例，占比为 7.45%。研究期间，NO2、 SO2 、O 3 和 CO 的平均水平分别为 39.14±19.63 μg/m3 、9.21±5.01 μg/m3 、 62.00±36.89 μg/m3 和 0.89±0.42 mg/m3，NO2 浓度超过了 GB 3095-2012 二级浓度 限值。妊娠早期露于 SO2、NO2、CO 导致巨大儿发病风险的 OR（95%CI）为 0.920 （0.860–0.984） 、0.970（0.953–0.987）、0.99（0.997–1.000），O 3 暴露导致风 险增加（OR = 1.009, 95%CI, 1.003–1.015） 。妊娠中期暴露于 SO2 导致巨大儿发 病风险的 OR （95%CI）为 0.927 （0.865–0.992），O 3 暴露导致风险增加（OR = 1.007, 95%CI, 1.001–1.014）。妊娠晚期 O 3 暴露导致巨大儿发病风险的 OR（95%CI） 0.989（0.983–0.996），暴露于 NO2、CO 与巨大儿发病风险增加有关（NO2, OR = 1.022, 95% CI, 1.006–1.038；CO, OR =1.001, 95% CI, 1.000–1.002）。妊娠全期 暴露于 NO2 导致巨大儿发病风险 OR（95%CI）0.961（0.924–1.000） ，暴露于 O 3 与巨大儿发病风险增加有关（OR = 1.021, 95% CI, 1.002–1.040）。 结论：妊娠早期 SO2、NO2、CO 暴露，妊娠中期 SO2 暴露，妊娠晚期 O 3 暴露， 妊娠全期 NO2 暴露，与巨大儿发病风险呈负相关；早、中、全期 O 3 暴露，晚期 NO2、CO 暴露与巨大儿发病风险呈正相关。 关键词 空气污染；巨大儿；暴露评估；logistics 回归 Study of the relationship between gaseous pollutants and the risk of macrosomia in Tianjin Abstract Objectives： This study investigated the effects of maternal exposures to atmospheric gaseous pollutants on the incidence of macrosomia in nine municipal districts of Tianjin, and provided a theoretical basis for investigating the association between exposure to atmospheric gaseous pollutants and the risk of macrosomia in Tianjin. Methods: The study was conducted on all pregnant women and their newborns who delivered in Tianjin from January 1, 2019, to December 31, 2021. Finally, 2000 2 maternal and their newborns were included. In addition, pollutant exposure concentrations were estimated for early, middle, late, and full gestation by combining the longitude and latitude of the maternal residence. A binary logistic regression model was used to analyze the odd ratio (OR) and 95% CI for the incidence of macrosomia due to pollution. Results: Macrosomia occurred in 149 cases out of 2000 study subjects, accounting for 7.45%. The mean levels of NO2, SO2, O3, and CO during the study period were 39.14 ± 19.63 μg/m3, 9.21 ± 5.01 μg/m3, 62.00 ± 36.89 μg/m3, and 0.89 ± 0.42 μg/m3, respectively. NO2 concentrations exceeding the GB 3095-2012 secondary concentration limit. The OR (95% CI) for the risk of macrosomia due to SO2, NO2, and CO exposure in early pregnancy was 0.920 (0.860-0.984), 0.970 (0.953-0.987), 0.99 (0.997-1.000), and O3 exposure resulted in an increased risk (OR = 1.009, 95% CI, 1.003-1.015). The OR (95% CI) for the risk of macrosomia due to SO2 exposure in mid-gestation was 0.927 (0.865-0.992), with increased risk due to O3 exposure (OR = 1.007, 95% CI, 1.001-1.014). The OR (95% CI) for the risk of macrosomia due to O3 exposure in late pregnancy was 0.989 (0.983-0.996), and exposure to NO2, CO was associated with an increased risk of macrosomia (NO2, OR = 1.022, 95% CI, 1.006-1.038; CO, OR = 1.001, 95% CI, 1.000-1.002). Exposure to NO2 throughout pregnancy resulted in an OR (95% CI) of 0.961 (0.924-1.000) for the risk of macrosomia, and exposure to O3 was associated with an increased risk of macrosomia (OR = 1.021, 95% CI, 1.002-1.040). Conclusions: Exposure to SO2, NO2, and CO in early gestation, SO2 exposure in mid-gestation, O3 exposure in late gestation, and NO2 exposure in full gestation, were negatively associated with the risk of macrosomia; O3 exposure in early, mid, and full gestation, and NO2 and CO exposure in late gestation were positively associated with the risk of macrosomia. Key words：Air pollution; macrosomia; exposure assessment; logistic regression 1 前言 1.1 研究背景 1.1.1 巨大儿研究现状 巨大儿被美国妇产科学委员会定义为出生体重大于等于 4000 g 的胎儿，与 胎龄无关[1]。由于其患病率的增加以及对孕产妇和新生儿出生结局的不利影响， 巨大儿是世界范围内一个严重的公共卫生问题。近几十年，一些研究证明不少国 3 家巨大儿的发病率有一定幅度的增加，澳大利亚昆州研究显示，本洲巨大儿的发 病率从 1988 年到 2005 年增加了 0.7%[2]，我国则从 1994 年到 2014 年巨大儿的发 生率从 6.0%增加到了 7.3%[3]。未来巨大儿分娩所增加的疾病负担可能仍是全国 重要公共卫生问题。 在全球范围内，巨大儿影响了 3-15%的妊娠。对于新生儿来说，巨大儿发生 锁骨骨折、臂丛神经损伤、新生儿低血糖症、窒息甚至死亡的风险更大；对于孕 妇来说，胎儿畸形使孕妇的分娩过程变得复杂，产后出血、会阴撕裂、产程延长、 肩难产、子宫破裂和产妇死亡是胎儿巨大畸形引起的主要并发症。此外，还可能 导致孕妇的剖腹产、感染、器械性分娩失败、伤口并发症、血栓栓塞事件等其他 并发症[4]。 1.1.2 大气污染的现状及其危害 随着世界的经济发展，环境空气污染问题日益突出，受到全球关注，环境空 气污染是现今影响所有地区、社会经济群体和年龄组的最大健康环境风险[5]。空 气污染对健康的影响已成为全球公共卫生问题之一[6]。根据世卫组织估计，全世 界约有 90%的人在呼吸含有高浓度污染物的空气，而每年因环境和室内空气污染 造成的死亡人数高达 700 万[6]。除了诱发呼吸系统和心血管系统的疾病外，越来 越多的研究表明，空气污染暴露可能增加不良出生结局的风险[6]。 同时，中国作为近几十年发展最快的发展中国家，经济的迅速发展带来的环 境空气污染问题也比较严峻。根据《2021 年中国生态环境状况公报》官方公布 数据显示，在 2021 年中国 339 个城市中，121 个城市的环境空气质量超标，占 35.7%。所有城市平均空气质量超标天数比例为 12.5%，以 PM2.5 为首要污染物的 超标天数占总超标天数的 39.7%，以 O3 为首要污染物的占 34.7%，PM10 为首要 污染物的占 25.2%[7]。 根据全球疾病负担研究(Global Burden of Disease Study,GBD) 数据库显示，2019 年大约有 1848274 名中国人死亡归因于室内及室外空气污染 所引起的各类疾病[8]。总体来说，我国现今的大气环境状况不容乐观。 1.1.3 大气污染与巨大儿发病率的关联性 孕妇和新生儿作为易感人群更容易受到环境空气污染的不利影响。胎儿对环 境危害特别敏感，因为怀孕期间细胞增殖、分化和器官发育加快，可能直接损害 胎儿或干扰胎盘的功能[9]。同时，胎儿的器官系统迅速发育，免疫系统尚未成熟， 所以新生儿对空气污染的影响更加敏感。此外一些研究表明，孕妇怀孕期间暴露 于环境空气污染对婴儿健康有不利影响，如不良出生结局以及神经发育影响[10]。 出生体重是婴儿健康的重要标志，出生体重同样是新生儿发病率和死亡率以 及儿童和成人发病率的最重要预测因素之一。异常出生体重（包括低出生体重 （Low birth weight，LBW）和巨大儿）通常与成人的几种长期慢性疾病有关， 包括心血管疾病，2 型糖尿病和某些癌症[4, 5]。 4 越来越多的证据表明，暴露于环境颗粒物空气污染可能会影响胎儿生长并导 致出生体重异常。例如，波兰克拉科夫的一项队列研究发现，怀孕期间接触 PM2.5 与出生体重较低有关[11]。尽管以前的研究估计了产前空气污染暴露与异常出生体 重之间的关系，但孕妇暴露于空气污染对出生体重影响的结果并不一致，仍有争 议[6]。 现今，很少有研究评估怀孕期间气态空气污染对巨大儿发病风险的影响[5]。 同时，鉴于与环境空气污染相关的潜在健康风险，确定可能对妊娠结局产生不利 影响的特定污染物是至关重要的。本研究旨在调查天津市四种气体污染物（SO2、 NO2、O3 和 CO）暴露与巨大儿发病风险之间的关系。该研究在调整了潜在的混 杂因素后，研究暴露于气体污染物与巨大儿发病风险之间的关系。探讨空气污染 暴露水平对巨大儿发病风险的影响，为预防气态空气污染对新生儿的危害作用提 供依据。 1.2 研究目标 1.2.1 总目标 分析天津市大气气态污染物暴露对巨大儿发病率的影响，为天津市环境部门 及卫生部门制定政策提供理论依据，降低孕妇及新生儿的疾病负担。 1.2.2 具体目标 （1）评估 SO2,、O2、CO、O3 四类气态污染物孕妇暴露水平与巨大儿发病风险的 影响。 （2）评估不同妊娠期（妊娠早期、妊娠中期、妊娠晚期、妊娠全期）污染物暴 露对巨大儿发病风险的影响。 1.3 研究内容 （1）研究对象均来自于天津市妇女儿童保健中心数据库，收集天津市 2019 年 1 月 1 日至 2021 年 12 月 31 日分娩的所有孕产妇及其新生儿基本信息，内容包括： 母亲年龄、母亲孕前体质指数（body mass index, BMI）、母亲文化程度、母亲吸 烟情况、婴儿性别、出生产次、出生体重。 （2）在百度地图应用程序地图拾取坐标（http://api.map.baidu.com/lbsapi/getpoi） 将研究对象的详细家庭住址转换为百度地图坐标，并通过地理编码转换所有监视 器和母体住所的纬度和经度。在计算了从住宅到监测站的经纬度距离差后，在与 其最近的监测器收集天津市 2019 年 1 月 1 日至 2021 年 12 月 31 日相关点位 NO2， CO，SO2，O3 四类气态月均污染物浓度，估算研究个体妊娠早期（从末次月经 日期算起妊娠第一周-13 周）、妊娠中期（从妊娠第 14 周-26 周）、妊娠晚期（从 妊娠第 27 周到分娩）和妊娠全期（从妊娠第 1 周到分娩）的大气污染物平均暴 露浓度，分析 NO2、CO、SO2、O3 和巨大儿发病风险之间的关联。 5 2 研究对象与方法 2.1 研究地区 天津市，坐落于我国华北平原，位于海河流域下游。位于东经 116°43'至 118° 04'，北纬 38°34'至 40°15'之间，属暖温带半湿润季风性气候。天津市作为中华人 民共和国的四个直辖市之一，总面积 11966.45 平方公里，现辖 16 个区，据第七 次全口人口普查数据显示，天津市常住户人口为 1386.60 万人，属于中华人民共 和国超大城市。根据天津市各个区距离市中心的远近与不同的大气污染程度，将 现有市辖区分为三类：市内区、近郊区和远郊区。本研究以天津市 9 个区作为研 究区域，分别为 2 个市内区（河东区和南开区），4 个近郊区（北辰区、西青区、 东丽区和津南区）和 3 个远郊区（武清区、宁河区和宝坻区）。 2.2 研究对象 研究对象均来自于天津市妇女儿童保健中心数据库，纳入标准是 2019 年 1 月 1 日至 2021 年 12 月 31 日期间妊娠的妇女，并生下一个胎龄为≥37 周和<42 周的活产单胎足月新生儿。研究对象怀孕期间一直在天津市固定地点居住，并将 确切的居住地址记录到街道者作为研究对象。信息不完整者，存在双胎或多胎妊 娠者予以排除。期间有 2000 对符合要求的母亲与新生儿纳入研究。 2.3 研究对象数据收集 数据来自天津市妇女儿童保健中心数据库。获取研究对象的主要基本信息。 母体特征包括年龄、教育水平、职业、吸烟状况和 BMI。新生儿特征包括胎龄、 出生体重、性别、出生日期等。 2.4 大气污染数据收集 大气污染物浓度数据来自中国环境空气质量监测中心数据库，由天津市固定 监测站点日常监测获取。 2.5 研究方法 本研究以天津市 9 个市辖区作为研究地区，以多阶段整群随机抽样的抽样方 法，在天津市妇女儿童保健中心数据库中选择研究对象。 2.5.1 研究结局定义 本研究不良围产期结果是巨大儿。巨大儿定义为出生体重大于等于 4000 g。 2.5.2 变量定义及分组 2.5.2.1 母亲基本信息 1. 年龄：根据母亲身份证号日期计算年龄。在分层回归分析中按照是否为高龄 产妇将研究对象分为：＜35 岁和≥35 岁。 2. 孕前 BMI：根据母亲身高及体重进行计算。在分层回归分析中将研究对象分 2 2 ,18.5 kg/m2≤BMI＜24 kg/m（正常体重） 为：BMI＜18.5 kg/m（低体重） ，24 kg/m2 ≤BMI＜28 kg/m2（超重）和 BMI≥28 kg/m2（肥胖）。 6 3. 疾病史：以天津市妇女儿童保健中心数据库中登记的既往疾病史信息为准。 主要疾病包括：高血压、糖尿病等。 4. 产次情况：根据母亲登记的分娩及流产次数将研究对象分为：初产、非初产。 5. 教育程度：根据天津市妇女儿童保健中心数据库中登记的母亲当时所取得的 最高学历，分为四组：小学及以下、初中、高中及大专、本科及以上。 6. 吸烟情况：根据天津市妇女儿童保健中心数据库中登记的母亲是否吸烟将研 究对象分为两组：吸烟、未吸烟。 2.5.2.2 新生儿基本信息 1. 新生儿性别：根据登记信息将新生儿性别分为男和女。 2. 新生儿体重：根据登记信息将新生儿分为：＜2500 g（新生儿低体重），≥4000 g（巨大儿）和 2500-4000 g(新生儿正常体重）。 2.5.3 统计学方法 采用 Epidata3.1 软件进行数据双人双录入。经核对无误后，建立研究对象的 基本情况，暴露情况，巨大儿发病情况等数据库。采用 SPSS 26.0 软件进行数据 分析。描述性统计用于总结研究人群的基本特征。使用 logistic 回归模型评估了 孕妇空气污染暴露与巨大儿发病风险之间的关系。以巨大儿为因变量，大气污染 物浓度为自变量，采用 logistic 回归分析两者之间的关联作为模型一；在模型一 的基础上将怀孕年龄、BMI 纳入模型中作为模型二；在模型二的基础上将教育 水平、吸烟纳入模型中作为模型三；在模型三的基础上将新生儿性别、产次纳入 模型作为模型四，分析气态空气污染浓度与巨大儿发病情况的相关性。根据 OR 和计算的 95%CI 估计相对风险。分层回归分析，以研究产妇年龄、孕前 BMI、 新生儿性别是否存在对大气气态污染物与巨大儿发病风险影响的修饰作用。为验 证回归模型的稳定性，通过排除有疾病史的研究对象进行敏感性分析。以上检验 均为双侧检验，检验水准为α=0.05。P＜0.05 为差异有统计学意义。 2.6 伦理审查 本次研究的伦理审批已获天津市妇女儿童保健中心伦理委员会的通过，在数 据收集之前，所有研究对象均已签署知情同意书。 3 结果 3.1 描述性分析 3.1.1 新生儿出生现状 2019 年 1 月 1 日至 2021 年 12 月 31 日，共有活产婴儿 2000 例符合纳入标 准， 作为本研究主要研究对象。新生儿中男性婴儿占 53.95%，女性婴儿占 46.05%。 平均出生体重为 3375.63 g，其中正常出生体重儿 1851 例，巨大儿 149 例，巨大 儿的发病率为 7.45%，如表 3-1。 3.1.2 母亲的基本情况分析 7 在 2000 名的产妇中，母亲的年龄最小为 20.06 岁，最大为 43.24 岁，平均年 龄为 29.64 岁。初产妇占 56.70%，非初产妇占 43.30%，说明有近一半的母亲曾 经分娩过婴儿。平均 BMI 为 23.19 kg/m2。汉族产妇占比 96.10%，绝大多数母亲 不吸烟（99.70%），如表 3-1。 表 3-1 研究对象的基本特征（n=2000） 基本特征 总人群 母亲特征 怀孕年龄（岁） 29.64±3.77 身高（cm） 162.68±5.05 体重（Kg） 61.49±11.33 孕前 BMI（Kg/m2） 23.19±3.77 民族 汉族 1922（96.10%） 其他 78（3.90%） 是否吸烟 是 6（0.30%） 否 1994（99.70%） 文化程度 小学以下 20（1.00%） 初中 456（22.80%） 高中及大专 515（25.75%） 本科及以上 909（45.45%） 缺失 100（5.00%） 产次情况 初产妇 1134（56.70%） 非初产妇 864（43.20%） 缺失 2（0.10%） 新生儿特征 性别 男 1079（53.95%） 女 921（46.05%） 3.2 2019—2021 年天津大气污染水平 研究期间，NO2 、SO2 、O3 和 CO 的平均水平分别为 39.14±19.63 μg/m3 、 8 9.21±5.01 μg/m3、62.00±36.89 μg/m3 和 0.89±0.42 mg/m3。各污染物在各年份的分 布基本相同，这些污染物的水平因季节而异，观察到的 NO2、SO2 和 CO 水平在 冬季最高，O3 水平在夏季最高。根据中国新的环境空气质量标准（GB 3095-2012， CO 为 4 mg/m3，SO2 为 70 μg/m3，NO2 为 40 μg/m3，O3 为 160 μg/m3），SO2、 O3 和 CO 三类气态污染物暴露平均水平低于 GB 3095-2012 限值，NO2 浓度超过 了 GB 3095-2012 二级浓度限值[12]。 3.3 大气污染物浓度与巨大儿发病风险的关联分析 3.3.1 妊娠早期气态污染浓度与巨大儿发病关联分析 具体结果如表 3-2 所示，调整全部混杂因素后，回归分析的结果显示，母亲 在妊娠早期暴露于 SO2、NO2、CO 暴露的增加与巨大儿发病风险降低有关（SO2, OR = 0.920, 95% CI, 0.860–0.984；NO2, OR = 0.970, 95%CI, 0.953–0.987；CO, OR = 0.998, 95% CI, 0.997–1.000）。母体暴露于 O3 的影响与上述其他空气污染 物的影响相反，O3 暴露的增加与巨大儿发病风险增加有关（OR = 1.009, 95%CI, 1.003–1.015）。 表 3-2 天津市妊娠早期大气污染物暴露与巨大儿发病关联的线性回归模型分析 大气污染物名称 模型 OR（95%CI） P SO2 模型 1 0.928（0.871,0.989） 0.021* 模型 2 0.921（0.863,0.983） 0.013* 模型 3 0.921（0.861,0.984） 0.015* 模型 4 0.920（0.860,0.984） 0.015* 模型 1 0.973（0.975,0.990） 0.001* 模型 2 0.971（0.955,0.987） 0.001* 模型 3 0.971（0.955,0.987） 0.001* 模型 4 0.971（0.955,0.987） 0.001* 模型 1 1.008（1.002,1.013） 0.008* 模型 2 1.009（1.003,1.014） 0.003* 模型 3 1.009（1.003,1.015） 0.002* 模型 4 1.009（1.003,1.015） 0.002* 模型 1 0.998（0.997,1.000） 0.006* 模型 2 0.998（0.997,1.000） 0.006* 模型 3 0.998（0.997,1.000） 0.007* 模型 4 0.998（0.997,1.000） 0.009* NO2 O3 CO 9 注： 模型 1 未调整任何因素；模型 2 调整了协变量孕前 BMI、怀孕年龄；模型 3 在模型 2 的基础上调整了吸烟、文化程度；模型 4 在模型 3 在模型 2 的基础上调整了产次、新生儿性 别。 *: P<0.05 3.3.2 妊娠中期气态污染浓度与巨大儿发病关联分析 具体结果如表 3-3 所示，调整全部混杂因素后，回归分析的结果显示，母亲 在妊娠中期暴露于 SO2，暴露的增加与巨大儿发病风险降低有关（OR = 0.927, 95% CI，0.865–0.992）。母体暴露于 O3 的影响与上述其他空气污染物的影响相 反，O3 暴露的增加与巨大儿发病风险增加有关（OR = 1.007, 95% CI, 1.001– 1.014）。然而，此期间 NO2、CO 与巨大儿发病率之间没有明显关联。 表 3-3 天津市妊娠中期大气污染物暴露与巨大儿发病关联的线性回归模型分析 大气污染物名称 模型 OR（95%CI） P SO2 模型 1 0.915（0.856,0.978） 0.009* 模型 2 0.913（0.854,0.977） 0.008* 模型 3 0.924（0.862,0.989） 0.023* 模型 4 0.927（0.865,0.992） 0.029* 模型 1 0.983（0.968,0.999） 0.036* 模型 2 0.983（0.967,0.998） 0.028* 模型 3 0.985（0.969,1.001） 0.061 模型 4 0.985（0.969,1.001） 0.073 模型 1 1.007（1.001,1.013） 0.018* 模型 2 1.008（1.002,1.014） 0.011* 模型 3 1.007（1.001,1.014） 0.022* 模型 4 1.007（1.001,1.014） 0.024* 模型 1 0.999（0.998,1.000） 0.110 模型 2 0.999（0.998,1.000） 0.084 模型 3 0.999（0.998,1.000） 0.188 模型 4 0.999（0.998,1.000） 0.190 NO2 O3 CO 注： 模型 1 未调整任何因素；模型 2 调整了协变量孕前 BMI、怀孕年龄；模型 3 在模型 2 的基础上调整了吸烟、文化程度；模型 4 在模型 3 在模型 2 的基础上调整了产次、新生儿性 别。 *: P<0.05 10 3.3.3 妊娠晚期气态污染浓度与巨大儿发病关联分析 具体结果如表 3-4 所示，调整全部混杂因素后，回归分析的结果显示，母亲 在妊娠晚期暴露于 O3 暴露的增加与巨大儿发病风险降低有关（OR = 0.989, 95% CI, 0.983–0.996）。母体暴露于 NO2、CO 的影响与上述其他空气污染物的影响 相反，NO2、CO 暴露的增加与巨大儿发病风险增加有关（NO2, OR = 1.022, 95% CI, 1.006–1.038；CO, OR =1.001, 95% CI, 1.000–1.002）。然而，此期间 SO2 与巨大儿发病率之间没有明显关联。 表 3-4 天津市妊娠晚期大气污染物暴露与巨大儿发病关联的线性回归模型分析 大气污染物名称 模型 OR（95%CI） P SO2 模型 1 1.021（0.965,1.080） 0.468 模型 2 1.029（0.972,1.089） 0.324 模型 3 1.040（0.981,1.102） 0.185 模型 4 1.042（0.983,1.104） 0.166 模型 1 1.017（1.002,1.032） 0.026* 模型 2 1.019（1.004,1.035） 0.013* 模型 3 1.021（1.006,1.038） 0.008* 模型 4 1.022（1.006,1.038） 0.007* 模型 1 0.991（0.985,0.997） 0.003* 模型 2 0.990（0.984,0.996） 0.001* 模型 3 0.989（0.983,0.996） 0.001* 模型 4 0.989（0.983,0.996） 0.001* 模型 1 1.001（1.000,1.002） 0.137 模型 2 1.001（1.000,1.002） 0.056 模型 3 1.001（1.000,1.002） 0.04* 模型 4 1.001（1.000,1.002） 0.033* NO2 O3 CO 注： 模型 1 未调整任何因素；模型 2 调整了协变量孕前 BMI、怀孕年龄；模型 3 在模型 2 的基础上调整了吸烟、文化程度；模型 4 在模型 3 在模型 2 的基础上调整了产次、新生儿性 别。 *: P<0.05 3.3.4 妊娠全期气态污染浓度与巨大儿发病关联分析 具体结果如表 3-5 所示，调整全部混杂因素后，回归分析的结果显示，母亲 在整个怀孕期间暴露于 NO2 与巨大儿发病风险呈负相关（OR = 0.961, 95% CI, 0.924–1.000），暴露于 O3 与巨大儿发病率呈正相关（OR = 1.021, 95% CI, 1.002 11 –1.040）。然而，SO2 或 CO 暴露与巨大儿发病率之间没有明显关联。 表 3-5 天津市妊娠全期大气污染物暴露与巨大儿发病关联的线性回归模型分析 大气污染物名称 模型 OR（95%CI） P SO2 模型 1 0.877（0.786,0.978） 0.018* 模型 2 0.877（0.786,0.979） 0.020* 模型 3 0.898（0.803,1.004） 0.058 模型 4 0.902（0.807,1.009） 0.072 模型 1 0.955（0.920,0.992） 0.016* 模型 2 0.953（0.918,0.990） 0.013* 模型 3 0.960（0.923,0.999） 0.042* 模型 4 0.961（0.924,1.000） 0.048* 模型 1 1.020（1.002,1.038） 0.008* 模型 2 1.022（1.004,1.040） 0.015* 模型 3 1.021（1.002,1.040） 0.026* 模型 4 1.021（1.002,1.040） 0.028* 模型 1 0.998（0.996,1.000） 0.091 模型 2 0.998（0.996,1.000） 0.129 模型 3 0.998（0.996,1.001） 0.254 模型 4 0.998（0.997,1.001） 0.300 NO2 O3 CO 注： 模型 1 未调整任何因素；模型 2 调整了协变量孕前 BMI、怀孕年龄；模型 3 在模型 2 的基础上调整了吸烟、文化程度；模型 4 在模型 3 在模型 2 的基础上调整了产次、新生儿性 别。 *: P<0.05 3.4 大气污染浓度与巨大儿发病风险关联的分层分析 3.4.1 妊娠早期气态污染浓度与巨大儿发病关联的分层分析 具体结果如表 3-6 所示，SO2、NO2、O3、CO 的分层分析中，未发现妊娠早 期任何因素对母亲污染暴露与巨大儿发病风险关联存在修饰作用。 12 表 3-6 天津市妊娠早期大气污染物暴露与巨大儿发病关联的分层分析 SO2 特征 NO2 OR（95%CI） 孕前 BMI P OR（95%CI） 0.998 （kg/m2） O3 P OR（95%CI） 0.765 CO P OR（95%CI） 0.200 0.668 1.056 0.987 0.994 1.000 （0.812,1.374） （0.919,1.059） （0.968,1.021） (0.995,1.005) 0.920 0.970 1.009 0.998 （0.860,0.984） （0.953,0.987） （1.003,1.015） (0.997,1.000) 24≤BMI 0.920 0.970 1.009 0.998 ＜28 （0.860,0.984） （0.953,0.987） （1.003,1.015） (0.997,1.000) 0.837 0.965 1.012 0.998 （0.704,0.995） （0.927,1.005） （0.998,1.027） (0.995,1.001) ＜18.5 18.5≤ BMI ＜24 ＞28 0.903 产次 非初产 初产 女 0.227 0.121 0.922 0.971 1.011 0.997 （0.832,1.021） （0.945,0.997） (1.002,1.020) (0.995,0.999) 0.915 0.970 1.008 0.999 （0.836,1.015） （0.948,1.005） (1.000,1.016) (0.998,1.001) 0.510 性别 男 0.974 0.347 0.124 0.388 0.998 0.965 1.013 0.998 （0.996,1.000） （0.944,0.987） (1.005,1.020) (0.996,1.000) 0.999 0.980 1.004 0.999 （0.997,1.001） （0.953,1.007） (0.994,1.013) (0.997,1.001) 注：*表示 P<0.05，调整的变量包括母亲怀孕年龄、孕前 BMI、教育程度、吸烟情况、是否 初产和新生儿性别。 3.4.2 妊娠中期气态污染浓度与巨大儿发病关联的分层分析 具体结果如表 3-7 所示，SO2、NO2、O3、CO 的分层分析中，未发现妊娠中 期任何因素对母亲污染暴露与巨大儿发病风险关联存在修饰作用。 13 P 表 3-7 天津市妊娠中期大气污染物暴露与巨大儿发病关联的分层分析 SO2 特征 NO2 OR（95%CI） 孕前 BMI P OR（95%CI） 0.765 （kg/m2） O3 P OR（95%CI） 0.775 CO P OR（95%CI） 0.433 0.298 0.900 0.956 1.025 0.084 （0.679,1.194） （0.879,1.041） （0.992,1.060） (0.992,0.983) 0.927 0.985 1.007 0.999 （0.865,0.992） （0.969,1.001） （1.001,1.014） (0.998,1.000) 24≤BMI 0.927 0.985 1.007 0.999 ＜28 （0.865,0.992） （0.969,1.001） （1.001,1.014） (0.998,1.000) 0.887 0.990 1.004 0.998 （0.750,1.049） （0.954,1.028） （0.989,1.019） (0.995,1.001) ＜18.5 18.5≤ BMI ＜24 ＞28 0.257 产次 非初产 初产 女 0.163 0.613 0.880 0.970 1.013 0.999 （0.788, 0.983） （0.946,0.996） (1.003,1.023) (0.997,1.001) 0.962 0.997 1.003 0.999 （0.880,1.051） （0.976,0.995） (0.995,1.016) (0.998,1.001) 0.913 性别 男 0.120 0.582 0.586 0.173 0.929 0.989 1.006 1.000 （0.851,1.101） （0.968,1.009） (0.998,1.014) (0.998,1.001) 0.919 0.979 1.010 0.998 （0.822,1.001） （0.953,1.007） (1.000,1.020) (0.996,1.000) 注：*表示 P<0.05，调整的变量包括母亲怀孕年龄、孕前 BMI、教育程度、吸烟情况、是否 初产和新生儿性别。 3.4.3 妊娠晚期气态污染浓度与巨大儿发病关联的分层分析 具体结果如表 3-8 所示，SO2、NO2、O3、CO 的分层分析中，未发现妊娠晚 期任何因素对母亲污染暴露与巨大儿发病风险关联存在修饰作用。 14 P 表 3-8 天津市妊娠晚期大气污染物暴露与巨大儿发病关联的分层分析 特征 SO2 NO2 OR（95%CI） 孕前 BMI P OR（95%CI） 0.137 （kg/m2） O3 P OR（95%CI） 0.114 CO P OR（95%CI） 0.651 0.423 0.717 0.950 1.008 0.999 （0.447,1.150） （0.875,1.032） （0.981,1.035） (0.994,1.004) 18.5≤BM 1.042 1.022 0.989 1.001 I＜24 （0.983,1.104） （1.006,1.038） （0.983,0.996） (1.000,1.002) 24≤BMI 1.042 1.022 0.989 1.001 ＜28 （0.983,1.104） （1.006,1.038） （0.983,0.996） (0.998,1.003) 1.086 1.035 0.986 1.001 （0.948,1.244） （0.997,1.074） （0.971,1.001） (0.997,1.001) ＜18.5 ＞28 0.540 产次 非初产 初产 1.064 女 0.280 0.451 0.970 0.985 1.001 （0.972,1.165） （0.946,0.996） (0.975,0.995) (1.000,1.003) 1.028 1.014 0.992 1.001 （1.019,1.051） （0.994,1.035） (0.984,1.001) (1.000,1.002) 0.495 性别 男 0.245 0.176 0.233 0.443 1.025 1.030 0.986 1.001 （0.933,1.127） （1.009,1.050） (0.978,0.995) (1.000,1.002) 1.025 1.009 0.994 1.001 （0.933,1.127） （0.983,1.035） (0.984,1.004) (0.998,1.003) 注：*表示 P<0.05，调整的变量包括母亲怀孕年龄、孕前 BMI、教育程度、吸烟情况、是否 初产和新生儿性别。 3.4.4 妊娠全期气态污染浓度与巨大儿发病关联的分层分析 具体结果如表 3-9 所示，SO2、NO2、O3、CO 的分层分析中，未发现妊娠全 期任何因素对母亲污染暴露与巨大儿发病风险关联存在修饰作用。 15 P 表 3-9 天津市妊娠全期大气污染物暴露与巨大儿发病关联的分层分析 特征 SO2 NO2 OR（95%CI） 孕前 BMI P OR 值（95%CI） 0.482 （kg/m2） O3 P OR（95%CI） 0.440 CO P OR 值（95%CI） 0.490 0.441 0.830 0.794 1.090 0.992 （0.516,1.336） （0.638,0.989） （0.984,1.208） (0.981,1.004) 18.5≤BMI 0.902 0.961 1.021 0.999 ＜24 （0.807,1.009） （0.924,1.000） （1.002,1.040） (0.997,1.001) 24≤BMI 0.902 0.961 1.021 0.999 ＜28 （0.807,1.009） （0.924,1.000） （1.002,1.040） (0.997,1.001) 0.827 0.987 1.013 0.999 （0.635,1.102） （0.899,1.083） （0.970,1.058） (0.994,1.014) ＜18.5 ＞28 0.843 产次 非初产 初产 女 0.481 0.229 0.884 0.952 1.029 0.997 （0.744,1.050） （0.898,1.010） (1.001,1.057) (0.994,1.001) 0.915 0.967 1.014 1.000 （0.788,1.062） （0.917,1.020） (0.989,1.040) (0.997,1.003) 0.880 性别 男 0.740 0.382 0.964 0.390 0.929 0.989 1.006 1.000 （0.851,1.101） （0.968,1.009） (0.998,1.014) (0.998,1.001) 0.919 0.979 1.010 0.998 （0.822,1.001） （0.953,1.007） (1.000,1.020) (0.996,1.000) 注：*表示 P<0.05，调整的变量包括母亲怀孕年龄、孕前 BMI、教育程度、吸烟情况、是否 初产和新生儿性别。 3.5 敏感性分析 具体结果如表 3-10 所示，为了评估结果的稳健性，通过排除报告在怀孕期 间患有疾病母亲（n=18）进行了敏感性分析。 敏感性分析的结果与主分析基本一致。妊娠早期暴露于 SO2、NO2 和 CO 与 巨大儿发病风险呈负相关；妊娠中期暴露于 O3，OR（95%CI）为 1.008（1.001,1.014） ， SO2 与巨大儿发病风险呈负相关；妊娠晚期暴露于 NO2 和 CO，OR 值（95%CI） 为 1.018（1.002,1.035）和 1.001（1.000,1.002），暴露于 O3 与巨大儿发病风险呈 负相关；母亲在整个怀孕期间暴露于 NO2 和 SO2 仍然与巨大儿发病风险呈负相 16 P 关，各污染物对巨大儿发病率风险 OR 值存在一定的波动，但相关关系基本一致。 表 3-10 天津市妊娠全期大气污染物暴露与巨大儿发病关联的敏感性分析 暴露时期 SO2 OR 值（95%CI） 妊娠早期 妊娠中期 妊娠晚期 妊娠全期 0.928 （0.867,0.994） 0.917 （0.853,0.985） 1.029 （0.969,1.093） 0.886 （0.788,0.997） NO2 P值 0.032* 0.018* 0.353 0.044* OR 值（95%CI） 0.972 （0.955,0.990） 0.983 （0.967,1.000） 1.018 （1.002,1.035） 0.954 （0.916,0.994） O3 P值 0.002* 0.051 0.028* 0.025* OR 值（95%CI） 1.008 (1.002,1.015) 1.008 (1.001,1.014) 0.990 (0.984,0.997) 1.022 (1.003,1.042) CO P值 0.002* 0.024* 0.001* 0.028* OR 值（95%CI） 0.998 (0.997,1.000) 0.999 (0.998,1.000) 1.001 (1.000,1.002) 0.999 (0.997,1.001) 注：*: P<0.05 4 讨论 4.1 天津市巨大儿发病情况 本研究发现，以天津市 2019 年 1 月 1 日至 2021 年 12 月 31 日期间出生的 2000 例单胎活产足月新生儿中，有 149 例新生儿为巨大儿，占比为 7.45%。与 2014 年中国多中心调查结果相似（7.3%），略低于美国同期研究结果（7.8%）[13]， 高于我国云南省曲靖市（3.58%）[13]、广西壮族自治区平果县（2.56%）研究结 果。 4.2 天津市大气污染物水平 在天津市 2019 年 1 月 1 日至 2021 年 12 月 31 日期间， 大气污染物 SO2、NO2、 O3 和 CO 的平均水平分别为 9.21±5.01 μg/m3 、39.14±19.63 μg/m3 、62.00±36.89 μg/m3 和 0.89±0.42 mg/m3。其中 NO2 浓度超过了国家二级浓度限值。 4.3 不同妊娠期大气污染物暴露与巨大儿发病风险的关系 在不同暴露窗口中，妊娠早期 SO2、NO2、O3 和 CO 暴露对巨大儿发病风险 有统计学意义，SO2 浓度每升高 1 μg/m³与巨大儿发病风险 OR（95%CI）为 0.920 （0.860,0.984）有关，NO2 浓度每升高 1 μg/m³与巨大儿发病风险 OR（95%CI） 为 0.970（0.953，0.987） 有关，O3 浓度每升高 1 μg/m³与巨大儿发病风险 OR（95%CI） 为 1.009（1.003,1.015）有关， CO 浓度每升高 1 μg/m³与巨大儿发病风险 OR（95%CI） 为 0.998（0.997,1.000）有关。在妊娠中期，SO2 和 O3 暴露对巨大儿发病风险有 统计学意义，SO2 浓度每升高 1 μg/m³与巨大儿发病风险 OR（95%CI）为 0.927 17 P值 0.009* 0.190 0.033* 0.300 （0.865,0.992）有关，O3 浓度每升高 1 μg/m³与巨大儿发病风险 OR（95%CI）为 1.007（1.001,1.014）有关。在妊娠晚期，NO2、O3 和 CO 暴露对巨大儿发病风险 有统计学意义，NO2、O3 和 CO 浓度每升高 1 μg/m3，导致巨大儿发病 OR（95%CI） 分别为 1.022（1.006，1.038）、0.989（0.983,0.996）、1.001（1.000,1.002）。在 妊娠全期，NO2 和 O3 暴露对巨大儿发病风险有统计学意义，NO2、O3 浓度每升 高 1 μg/m³，导致巨大儿发病 OR（95%CI）分别为 0.961（0.924,1.000）、1.021 （1.002,1.040）。 4.4 SO2 与巨大儿发病风险的关系 SO2 绝大部分来自电力和工业排放，天津市作为京津冀地区的典型工业城市, 主要以煤和石油作为能源, 大气 SO2 的污染状况较为严重[14],但由研究显示近几 年，天津市各类大气污染物中，SO2 浓度降幅最大，从 2013 年的 59 μg/m3 降至 2019 年的 11 μg/m3,降幅为 81.4%[15]。 现研究关于妊娠各期 SO2 暴露与巨大儿发病风险的关联上不一致。 有研究认为妊娠早期 SO2 暴露会增加巨大儿发病风险。2014 年至 2018 年北 京海淀区一项研究表明，SO2 增加 10 mμg/m3，显著的暴露窗口是从孕前第 1 个 月到第 3 个妊娠月，其中第 2 个月的影响最强（OR=1.030，95%CI：1.010-1.049） 。有的研究认为妊娠早期 SO2 暴露会降低巨大儿发病风险。2015 年至 2016 年 [16] 温州市一项研究表明妊娠早期 SO2 浓度每增加 10μg/m3 与巨大儿的发生风险呈负 相关（OR=0.840，95%CI：0.800-0.880）[10]，这与本研究一致。有研究探究了大 气污染与巨大儿发病风险关联，结果基本一致。一项中国江苏省盐城市的研究得 出，在整个妊娠期或妊娠晚期，SO2 浓度增加与巨大儿的风险升高相关[17]。山东 省济南市的研究得到妊娠晚期，SO2 暴露每增加 10 mμg/m3，巨大儿的风险增加 3.33%（95%CI：3.05-3.60%）[5]。 4.5 NO2 与巨大儿发病风险的关系 现研究关于妊娠各期 NO2 暴露与巨大儿发病风险的关联上基本一致， 但 NO2 暴露与新生儿出生体重的关联研究结果不一致。 长沙市的一项研究认为出生一周前 NO2 浓度每增加 10 μg/m3，巨大儿风险增 加 4.14%（95%CI：3.97-4.31%）[18]。同时国内另一项研究认为，在妊娠晚期， NO2 暴露增加了足月出生体重和巨大儿的风险[5]。北京市一项研究也表明，在第 8-9 个妊娠月 NO2 暴露与巨大儿的发生存在明显的正相关[16]。温州市的一项研究 认 为 妊 娠 全 期 NO2 暴 露 与 巨 大 儿 的 发 生 为 负 相 关 （ OR=0.850 ， 95%CI ： 0.800-0.890），与本研究一致[10]。 武汉市一项研究显示，随着母亲孕 0 至 22 周 NO2 暴露水平的升高，胎儿孕 中期的双顶径、腹围、体重、股骨长、化骨长和头围大小均显著下降，但在随着 母亲孕 0 至 32 周未发现 NO2 暴露与体重之间的显著关系[19]。 18 4.6 O3 与巨大儿发病风险的关系 随着颗粒物污染和机动车保有量的增加，天津市臭氧污染越来越严重。天津 市臭氧浓度分布从中心城区向外部郊区逐渐增高。有研究显示，2013-2020 年天 津市 O3 浓度时间序列的长期分量整体表现为上升趋势，前体物排放对 O3 长期分 量的贡献在 2013-2018 年上升，2019 年后开始降低[20]。 现研究关于妊娠各期 O3 暴露与巨大儿发病风险的关联上不一致。 山东省济南市一研究发现产前暴露于增加的环境 O3 与降低巨大儿的风险有 关[21]。然而，陕西省的一项研究表明，整个妊娠期间，以及妊娠早期和中期， O3 暴露增加足月出生体重和巨大儿的风险。在妊娠晚期，O3 暴露降低了足月出 生体重和巨大儿的风险，与本研究结果一致[5]。同样，一项中国沿海城市的研究 也发现孕早期暴露于 O3 也增加了巨大儿的风险[17]。 4.7 CO 与巨大儿发病风险的关系 现研究关于妊娠各期 CO 暴露与巨大儿发病风险的关联不一致。 山东省济南市的研究得到妊娠晚期，CO 暴露增加巨大儿的风险[5]。北京市 海淀区一项研究表明， 在第 3-7 个妊娠月 CO 暴露与巨大儿存在明显的正相关[16]。 但也有研究结果说明，妊娠任何时期 CO 与巨大儿发病风险之间均不存在关联[18]。 4.8 创新性与局限性 据我们所知，本研究是天津市第一项有关大气污染物与巨大儿发生风险的关 联研究，研究结果提供了空气污染暴露是巨大儿的一个独立风险因素的证据，并 为有针对性的环境政策提供了依据。 本研究的局限性包括缺乏关于室内空气污染的信息，而室内空气污染也可能 是孕期空气污染总体暴露的一个重要因素。此外，该研究没有测量其他污染物的 暴露，如颗粒物，这也可能与不良的出生结果有关。最后，研究对象均为天津市 居民。所以本研究结果是否可以外推至其他地区及人群需要推敲。 5 小结 本研究以天津市 9 个市辖区作为研究地区，以多阶段整群随机抽样的抽样方 法，观察到天津市人群在整个妊娠期间，以及妊娠早期和中期，母亲环境 O3 暴 露增加巨大儿发病风险，SO2、NO2 和 CO 则相反。然而，在妊娠晚期，SO2、 NO2 和 CO 暴露增加了巨大儿发病风险，而 O3 暴露则相反。未发现其他效应的 修饰作用。此研究可为本地空气污染防治政策的制定提供重要依据。 19 参考文献 [1] Macrosomia: ACOG Practice Bulletin, Number 216[J]. Obstet Gynecol, 2020. 135(1): p. e18-e35. [2] 王涛，基于 LUR 探讨保定市空气污染物暴露与巨大儿的关系［D］．2022，河 北大学． [3] Wang, D., Y. Hong, L. Zhu, et al., Risk factors and outcomes of macrosomia in China: a multicentric survey based on birth data[J]. J Matern Fetal Neonatal Med, 2017. 30(5): p. 623-627. [4] Bernard, N., Y. Giguere, J. Melancon, et al., Sex-specific association of high maternal psychological stress during pregnancy on newborn birthweight[J]. PLOS One, 2022. 17(1): p. e0262641. [5] Shang, L., L.Y. Huang, L.R. Yang, et al., Impact of air pollution exposure during various periods of pregnancy on term birth weight: a large-sample, retrospective population-based cohort study[J]. Environmental Science and Pollution Research, 2021. 28(3): p. 3296-3306. [6] Li, C., M. Yang, Z. Zhu, et al., Maternal exposure to air pollution and the risk of low birth weight: A meta-analysis of cohort studies[J]. Environ Res, 2020. 190: p. 109970. [7] 2021 年中国生态环境状况公报（摘录） ［Ｊ］.环境保护，2022.50(12)：p.61-74. [8] Dhimal, M., F. Chirico, B. Bista, et al., Impact of Air Pollution on Global Burden of Disease in 2019[J]. Processes, 2021. 9(10). [9] Bell, M.L. and K. Belanger, Review of research on residential mobility during pregnancy: consequences for assessment of prenatal environmental exposures[J]. J Expo Sci Environ Epidemiol, 2012. 22(5): p. 429-38. [10]Huang, H.J., Q.Y. Yu, T. Zheng, et al., Associations between seasonal ambient air pollution and adverse perinatal outcomes: a retrospective cohort study in Wenzhou, China[J]. Environmental Science and Pollution Research, 2022. 29(39): p. 59903-59914. [11]Wilhelm, M., J.K. Ghosh, J. Su, et al., Traffic-related air toxics and preterm birth: a population-based case-control study in Los Angeles County, California[J]. Environ Health, 2011. 10: p. 89. [12]GBD 2019 Diseases and Injuries Collaborators. Global burden of 369 diseases and injuries in 204 countries and territories, 1990-2019:a systematic analysis for the global burden of disease 396(10258):1204-1222. 20 study 2019. The Lancet, 2020, [13]黄泽荣，郭光萍，邓星梅，等.巨大儿发生率及其影响因素研究［Ｊ］.卫生 软科学，2023.37(03)：p.26-30. [14]倪洋，曾强，李国星，等.天津市南开区大气 SO2 对人群早死寿命损失年影响 的时间序列研究［Ｊ］.公共卫生与预防医学，2017.28(01)：p.8-12. [15]杨绍康，天津市大气污染特征及气象因素影响分析［Ｊ］.环境与可持续发 展，2021.46(05)：p.144-150. [16]Xu, R., Z. Li, N. Qian, et al., Air pollution exposure and the risk of macrosomia: Identifying specific susceptible months[J]. Sci Total Environ, 2023. 859(Pt 1): p. 160203. [17]Xiong, L., Z. Xu, J. Tan, et al., Acute effects of air pollutants on adverse birth outcomes in Changsha, China: A population data with time-series analysis from 2015 to 2017[J]. Medicine (Baltimore), 2019. 98(3): p. e14127. [18]王伟业，武汉市孕妇孕期 NO2 暴露与胎儿生长及妊娠期糖尿病关系研究 ［D］.2017，华中科技大学. [19]肖致美，李亚菲，高璟赟，等.2013～2020 年天津市 PM2.5-O3 污染变化趋势和 影响因素分析［Ｊ］.环境科学：p.1-13. [20]Zheng, C.Y., J.Q. Tian, L. Ma, et al., Association between prenatal exposure to ambient ozone, birth weight, and macrosomia in healthy women[J]. Frontiers in Public Health, 2022. 10. 21 参加科研情况说明 在学期间参加科研情况： 1、2019-2020，氯乙烯接触工人 TDGA 测定与非酒精性脂肪肝发生关系研究，天 津医科大学创新创业资助计划项目，第六完成人 2、2020-2021，新型溴阻燃剂对 HER2 阳性乳腺癌中的作用机制研究，天津医科 大学创新创业资助计划项目，第一完成人 3、2021-2022，臭氧短期暴露后的心血管系统相关生理指标变化研究，天津医科 大学创新创业资助计划项目，第一完成人 4、2022-2023，1990-2019 年中国脑卒中疾病负担趋势分析及危险因素归因研究， 天津医科大学创新创业资助计划项目，第一完成人 22 致 谢 大学五年，天医给了我足够的时间，探寻她的每一个角落。图书馆前那片循 着春天来的二月兰和迎春，公卫楼后从院外压来的满树桑葚，老楼外墙竞相向上 的爬山虎，与工会前盘踞在墙头的蔷薇。忘不了老师的诲人不倦，忘不了图书馆 明亮的灯光，忘不了墙壁上大家互相鼓励的字迹，忘不了三年疫情学校上下一心， 师生共度艰难。日子飞一样过去，一路走来，我们踏踏实实实学习、进步，有了 沉甸甸的知识积累和丰盈的精神收获。从当初的学弟学妹变成了今天的学长学姐。 2023 年，入校第五个年头，我们要毕业了。 衷心感谢我毕业论文的指导老师汤乃军教授，大学五年来您鼓励我们走进实 验室，亲自接触科研，感受科研。正是这五年来的点滴积累，让我坚定的选择了 环境流行病学继续深造。您在我面对学业下一阶段的重要时刻，给予了我非常中 肯的意见与莫大的鼓励，所以对能遇到您这样的好老师感到非常幸运，再次向您 致以我的敬佩和感激之情，祝愿您工作顺利，身体健康！同时，感谢在大学遇见 的每一位老师，在知识上、精神上一同陪伴我们成长，感谢每一位老师的付出， 构筑起我们的知识殿堂与精神港湾。 感谢我那些来自天南海北的挚友们，我们一起学习，一起互诉衷肠，一起见 证了我们平静又热烈的五年。我从未想过能如此有幸遇到你们，也不敢想象没有 你们的大学生活。虽万般不舍，但接下来我们即将和熟悉的一切告别。愿我们各 自忙碌，互相牵挂。祝愿你们一切顺利，平安喜乐。 感谢我亲爱的父母对我的包容与支持，在我为一些小事苦恼时，为小小的进 步激动时；为学习焦虑时，对未来迷茫不安时；遇到开心的事情时，在我一步一 步向前迈进时，您们都陪伴在我的身边，希望我也能一直给您们带来一些开心， 一些快乐。 我爱自己的母校，爱自己的老师，爱那些可爱的同学。爱校园内三三两两的 路人，爱广播站准时的音乐声，爱被霞光照耀的天医校徽，爱与挚友们在天医、 在宝坻、在新疆度过的点点滴滴。 愿我们的母校越来越好，愿我们都能越来越好。 23 综 述 大气污染与不良出生结局的研究进展 1 摘要 随着经济和科学技术的发展，大气污染日益严重，这个成为了影响人类健康 的主要因素。特别是在妊娠期间，由于孕妇的新陈代谢增加，对妊娠结局的影响 更加突出。大气污染物暴露，特别是细颗粒物 PM2.5（particulate matter）、PM10 （Inhalable particle）暴露可能对胎儿生长发育产生不利影响，导致早产、出生缺 陷、低出生体重儿等不良结局。为了更好地评价大气污染物对不良出生结局的影 响，本文就大气污染对妊娠结局影响的相关研究进展作一综述。 2 前言 随着科学技术的发展与工业水平的提高,快速的城市化进程导致了环境的恶 化。人类暴露于空气污染已经成为一个普遍存在的公共卫生问题，也是全球疾病 和 死 亡 的 重 要 原 因 [1] 。 根 据 全 球 疾 病 负 担 研 究 （ Global Burden of Disease Study ,GBD）数据库显示，全球每 100 例死亡中就有 12 例归因于空气污染，是 全球四大死亡危险因素[2]。在过去几十年中，科学家大量研究了大气污染对人类 生殖的可能影响，其中大气污染对妊娠及胎儿生长发育的影响越来越受到重视, 越来越多的国内外研究表明,围孕期的大气污染物暴露与早产（＜37 周）、低出 生体质量（＜2500 g）、极低出生体重（＜1500 g）、巨大儿（≥4000 g）、子 宫内生长受限、出生缺陷等不良妊娠结局相关,甚至是导致死胎、死产的危险因 素[3-8]。本文对大气污染物的孕期暴露与胎儿生长发育及不良结局的研究作一综 述,为探索大气污染物导致不良妊娠结局的可能机制及相关卫生部门制订空气污 染指标与控制措施,以改善不良妊娠结局提供科学的依据。 3 大气污染物 大气污染物由颗粒与气体混合而成。作为大气污染中对健康影响最显著的成 分,直径<10.0 µm 的大气颗粒物可进入并滞留于呼吸道内,被称为可吸入颗粒物 （PM10）。直径≤2.5 µm 的颗粒物则称为细颗粒物（PM2.5）。大气中气态污染物 包括氮氧化物（PM10）、二氧化硫（SO2）、一氧化碳（NO）和臭氧（O3）。 目前对于大气颗粒物与不良妊娠结局的相关性研究日益增多。因各地的经济水平 与社会因素各不相同,对于大气污染的相关研究也存在一定的差异,经济发达地区 对大气污染与人类健康问题更为关注[3]。 4 大气污染对妊娠及胎儿生长发育的影响 大气污染物中的某些成分会由呼吸及肺的交换进入血液中，从而对机体产生 一系列的物理及化学反应。大气颗粒物是大气污染物中对健康影响最显著的成分， 可直接或间接激活体内氧化应激，导致胚胎损伤，影响胎儿生长发育，造成不良 24 妊娠结局。目前大量流行病学研究发现，大气污染物的孕期暴露可导致早产、低 出生体质量、先天性心脏病等出生缺陷，可引起孕期血压增高，罹患子痫前期等 妊娠并发症，使胚胎停育、死产等风险增加。 （1）大气污染对早产发生的影响：全球每年有 1500 万个早产儿诞生，平均 10 个新生儿中有 1 个早产儿。近来研究显示，早产不仅是导致新生儿死亡的一 个重要原因，而且与成年后罹患Ⅱ型糖尿病、冠心病、高血压等疾病有着密切关 系[9]。针对大气污染对于早产的影响，有学者收集 23 篇研究报告进行 Meta 分析， 研究中 PM2.5 的浓度区间为：1.82-22.11 μg/m3，在整个妊娠期间，PM2.5 的暴露每 增加 10 μg/m3,会使早产发生风险显著增加，其 OR 值 1.02（95%CI:0.93-1.12）[10]。 Balsa 等[7]通过收集 2010—2013 年的出生记录，去除了孕产妇个人因素、天 气、混合污染物、季节和医院指标等变量的影响因素，发现在晚孕期中，PM10 的暴露量每增加 10 μg/m3 会增加早产发生风险，OR 值 1.10（95%CI：1.03-1.19）。 Dedele 等[11]在分析立陶宛 3292 名产妇的妊娠结局研究发现，孕期的 NO2 暴露会 增加早产的风险。 ARRoyo 等 [12]在马德里，通过 2001 年至 2009 年时间序列研究也同样发现 NO2 和 O3 在孕中期暴露对早产有较大影响，其中 O3 暴露对早产的影响在早孕期 最为显著。Lavigne 等 [13]在加拿大研究后发现，暴露于 O3 的四分位距浓度增加 5ppb，早产的风险增加 2%（95%CI:0.5%-4.1%）。有哮喘的孕妇暴露于 O3 后早 产风险更明显增加 12.0%（95%CI:3.5%-21.1%）。 近年来我国专家也就空气污染对早产影响做了相关研究。Liu 等[14]研究了 2013 年上海年均 PM2.5 为 56.19 μg/m3，明显高于 WHO 和中国国内 PM2.5 标准（15 μg/m3 和 35 μg/m3）。PM2.5 暴露者早产的风险明显增加，分别以 15 μg/m3 和 35 μg/m3 作为标准，PM2.5 暴露造成早产的相对危险度分值分别为 32.61%和 23.36%， 按前述标准，如果去除暴露影响，可使早产减少 20.18%和 10.98%。 学界也存在不同观点，GiORgis-Allemand 等 [15] 研究了 11 个欧洲国家的 13 个出生队列，主要污染物 PM2.5 平均浓度为 13-20 μg/m3 ，PM1019-33 μg/m3 ， NO218-34 μg/m3。但并未发现大气污染物增加早产风险的证据。研究还发现，在 早孕期间，由于大气压力和周围的环境温度的增加，使早产风险增加[3]。但在研 究过程中，许多影响因素尚需调整，例如：所在地的风速与排放污染物情况，以 及妊娠期孕妇居住地的迁移与每天户外活动情况。且研究中得出早产率为 5%， 也与国际上其他研究数据有一定差异，需要更多的研究来证实。 （2）大气污染对出生缺陷的影响：中国人口众多，也是出生缺陷的高发国 家。以心血管系统疾病与神经系统疾病的发生率最为多见。研究表明，大气污染 物对胎儿的心血管系统与神经系统发育存在重要的影响。Stingone 等对 660 例孕 妇进行研究发现，高 NO2 暴露和低蛋氨酸摄入的妇女其后代发生室间隔缺损概 25 率明显增加，OR 值 3.23（95%CI:1.74-6.01）。我国对于大气污染与出生缺陷关 系方面也做了相关研究。Jacobs 等收集从 1980－2015 年间在中国发表的 25 篇研 究报告，大多数结果认为妊娠期 PM10 暴露与先天性心血管系统发育异常明显相 关，特别是在妊娠的前三个月（AOR：2.22），PM10 的范围 82-212 μg/m3，PM10 与先天畸形和显著的心血管系统缺陷有关，在妊娠期间 PM10 的浓度每增加 10 μg/m3，会增加总体心脏缺陷的发生率，OR 值 1.35（95%CI:1.15-1.60），动脉导 管未闭和心脏隔膜的缺陷发生风险的 OR 值分别为 1.31（95%CI:1.07-1.60） 和 1.44 （95%CI:1.04-1.99）。Zhou 等研究了 2001-2007 年美国四个州的 470 万出生人 口发现，平均暴露 PM2.5 浓度为 10 μg/m3（8.4-11.2 μg/m3），在妊娠早期（5-10 周）的 PM2.5 暴露明显增加腭裂发生风险，每增加 10 μg/m3，发生腭裂的风险性 随之增加，OR 值 1.43（95%CI:1.11-1.86）。PM2.5 暴露并未增加唇裂发生风险。 Wang 等对我国西安市产妇随机抽样对照研究后发现，城市中心区的 SO2 与 NO2 平均值（38-54 μg/m3 和 29-87 μg/m3）均明显高于城乡交界地带（29-43 μg/m3 和 22-42 μg/m3）。去除混杂因素影响之后显示在城市地区出生缺陷的发生率明显高 于城乡交界地带[3]。 （3）大气污染对低出生体质量的影响：国内外许多研究发现，大气污染与 低出生体质量呈正相关关系。在美国乔治亚州的调查研究中，多元 logistic 回归 分析显示，孕妇 PM2.5 暴露在 75 到 95 个百分点浓度的情况下，其出生的婴儿罹 患低出生体质量的风险明显增加，OR 值 1.36（95%CI:1.03-1.79）。巴西的研究 小组发现，臭氧暴露浓度与低出生体质量的发生率增加明显相关，增加一个四分 位差的污染物暴露浓度，相应新生儿体质量减少 31.11 g（95%CI:-56.64-5.58）。 同时，妊娠期 PM10 暴露，也会增加低出生体重儿的风险，胎儿出生体质量与 PM10 暴露浓度呈负相关，PM10 年均浓度为 41.2 μg/m3 时，早孕期（妊娠早期三个月） 暴露浓度每升高 10 μg/m3，胎儿体质量减少 22.2 g（95%CI:-35.70--8.70），胎盘 重量和脐动脉的 PH 值与 PM10 的暴露尚未显示明确关系 [16] 。另有研究显示， 23.36%的低出生体重儿源于 PM2.5 的暴露。Feng 等的一项 Meta 分析的方法研究 发现，PM2.5 每升高 10 μg/m3，妊娠早、中、晚期和妊娠全期孕妇分娩低出生体 重儿的风险随之增加，分别为 1.02（95%CI：0.87-1.19）、1.03（95%CI:0.91-1.16）、 1.07（95%CI:1.04-1.11）和 1.09（95%CI:1.04-1.15）；PM10 每升高 10 μg/m3，妊 娠早、中、晚期和妊娠全期孕妇分娩低出生体重儿的风险明显增加，OR 值分别 为 1.66（95%CI:1.06-2.61）、1.58（95%CI:1.28-1.95）、1.38（95%CI:1.23-1.56）、 1.04（95%CI:0.99-1.09）。校正偏倚后发现，妊娠全程暴露的 PM2.5 的浓度每上 升 10 μg/m3，发生低体重儿的风险随之增加，OR 值 1.11（95%CI:1.02-1.21）。 妊娠期大气颗粒物的暴露可增加低出生体重儿的发生风险，且不同妊娠期暴露对 胎儿生长的影响有所不同。Sun 等[17]的研究得出了同样的结论，妊娠期间的 PM2.5 26 暴露与会导致低出生体重儿发生率增加，他们认为孕晚期是关键的暴露期。我国 的学者的研究也得出类似的结果[11]，PM2.5 暴露每增加 10 μg/m3，低出生体质量 发生率随之增加，OR 值 1.05（95%CI:0.98-1.12）。 （4）其他影响：大气污染会使死产率上升。Siddika 等在对 13 项研究分析 后发现，产前暴露于 NO2、CO、SO2、PM2.5 和 PM10，死产风险均会随暴露浓度 有所增加。在孕晚期暴露于高浓度的 PM2.5，会使死产率增加 42%。PM2.5 和 CO 暴露使孕妇哮喘发生率增加，从而增加了与其相关的死产风险[3]。我国学者发现 产前暴露于室外和室内空气污染，特别是在妊娠早期的关键窗口，显着增加足月 低出生体重的风险[14]。孕期 O3 平均暴露水平增高及分娩前一周的 O3 急性暴露也 会增加死产发生风险[3]。许多人认为，鉴于中低收入国家的健康负担已经很高， 中低收入国家的人口可能最容易受到这种暴露对围产期终点的影响[15,16]，但与高 收入国家相比，大多数中低收入国家的空气质量没有得到可靠的监测。因此， Rees 等人得出的一个结论是：“我们不仅有可能低估了影响，而且可能在为时 已晚时才知道情况有多糟”。最近的研究[17-19]使用人口健康调查（DHS）数据和 基于网格卫星的非洲各地 PM2.5 的估计值，结果表明有很强的显著关联。例如， 暴露于生命早期的碳质 PM2.5 增加了新生儿死亡的几率（OR：1.22；95%CI： 1.11-1.35），对数 PM2.5 暴露水平[17]，怀孕损失案例的几率更高，为 26.64 μg/m3 的暴露比 25.69 μg/m3 暴露水平的对照组要高（OR：1.22；95%CI：1.107-1.137）， 这包括 PM2.5 暴露每增加 10 μg/m3 的流产（OR：1.125；95%CI：1.109-1.142）和 死胎（OR：1.094；95%CI：1.05-1.38）[19]。一些研究人员[18]建议将世界卫生组 织（WHO）的空气质量准则降低到目前有害碳质 PM2.5 的 10 μg/m3 总质量准则以 下。 通过大气污染还可能导致母体其他疾病，从而增加不良妊娠结局发生的风险。 母亲孕期大气污染物暴露，不仅对胎儿及新生儿产生影响，同样会对儿童期产生 影响。有研究表明，孕期的 PM2.5 暴露浓度超过 10.46-10.89 μg/m3 时，对于妊娠 前超重和肥胖的孕妇会明显增加其孩子儿童期超重及肥胖的风险（RR≥2.0）。大 气污染也会对呼吸系统产生影响，由此诱发哮喘等疾病。有研究表明在妊娠 19-23 周为暴露敏感期，PM2.5 暴露会增加母体压力从而增加儿童罹患哮喘的风险。另 有研究指出，对于妊娠期承受较大压力的孕妇，在怀孕的前三个月 PM2.5 暴露增 加孩子患哮喘的风险增加，而承受压力较小的孕妇则无此风险。孕期 PM2.5 暴露 与儿童期呼吸道疾病的发生有很大的关系，PM2.5 的暴露值小于 25 μg/m3 和大于 25 μg/m3 ， 其 发 生 风 险 分 别 为 1.091 （ 95%CI:1.049-1.135 ） 和 1.126 （95%CI:1.067-1.190）。大气污染亦会对儿童的神经大脑发育产生影响。母亲妊 娠期间暴露在较高的 NO2 环境中，会使 4-5 岁儿童注意力功能受损。大气污染会 导致不良妊娠结局，其影响结果可能一直持续到成年，甚至是一生。在内分泌方 27 面，Madhloum 等对 590 名新生儿进行研究，探讨不同水平及不同妊娠时期的 PM2.5，PM10 及二氧化氮（NO2）的暴露与新生儿脐带血浆胰岛素水平的关系。 研究发现 PM2.5 在孕期平均浓度为 13.7 μg/m3。脐带血浆胰岛素平均水平为 33.1 pmol/L。在早孕期大气污染物导致了脐带胰岛素水平的变化，这可能是导致后续 发生代谢性疾病，如糖耐量异常或Ⅱ型糖尿病的一个危险因素[3]。 （5）机制研究：国内外一些学者对大气污染产生不良结局的发生机制进行 探索性研究，主要针对 DNA 的修饰与损伤方面。Grevendonk 等的研究发现， PM 相关物质会增加孕期母体及其胎儿线粒体 DNA 氧化损伤。进一步研究显示， 孕期暴露于空气污染物会，会通过 DNA 甲基化等表观遗传学修饰导致胎儿的基 因改变 。研究发现高浓度的 NO2 和氮化物暴露会使 CpG 岛甲基化改变从而造 成基因改变。通过转录组分析，也形成了免疫系统功能上的差异。Cai 等 研究 发现早期的妊娠 PM10 暴露与胎盘的反转位子（LINE1）和羟基类固醇脱氢酶 11β2 抗体（HSD11B2）的 DNA 甲基化有关，甲基化的改变可能会调解 PM 诱 导的生殖和发育毒性。Clemente[20]等的研究结果表明，孕期大气污染物暴露所对 胎儿生长发育造成的不良影响，会持续到婴儿出生后第一年，影响其生长发育， 胎盘 mtDNA 中的分子变化与出生后的大气污染物诱发的生长发育异常有关[3]。 对于大气污染产生不良结局的机制研究尚无明确的定论，需要后续更多的研究加 以证明。 5 小结 越来越多的研究表明孕期大气污染物暴露会导致早产、低出生体质量及出生 缺陷等不良妊娠结局，但对于其发生机制研究尚无明确定论。对于我国大气颗粒 物污染指数远高于世界卫生组织标准，更需要在国内进行多中心、多地区的系统 研究，了解我国大气污染对不良妊娠结局的影响，同时探寻其发病机制，对大气 污染予以治理，对育龄妇女及孕产妇给予相应防护措施，以保障母婴安全，改善 不良妊娠结局，提高人口素质及健康水平。 28 参考文献 [1] C. 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Environmental Research, 2017. 157: p. 96-102. 30 中文译文 美国东北部和大西洋中部地区空气中 PM2.5 的化学成分与婴儿低出生 体重 摘要 研究背景：先前有关空气污染物和出生结果的相关研究出现结果不一致，颗粒物 PM2.5 的化学成分在空间上是不同的，这可能导致相关研究之间的差异。 目的：我们探讨了足月儿出生体重是否受 PM2.5、PM10 以及气态污染物影响。 方法：我们计算了 2000-2007 年美国东北部和大西洋中部各州孕妇孕期和三个妊 娠期的 PM2.5 化学成分、PM10、PM2.5、一氧化碳、二氧化氮、臭氧和二氧化硫的 暴露水平。暴露与低出生体重风险之间的关系根据家庭、个人特征和地区进行调 整。交互作用项用于调查风险是否会因种族或性别而异。 结果：几种 PM2.5 化学成分与低出生体重有关。每四分位数范围内，PM2.5 中铝、 元素碳、镍和钛风险分别增加 4.9%（95%CI:3.4,6.5%）、4.7%（3.2,6.2%）、5.7% （2.7,8.8%）和 5.0%（3.1,7.0%）。其他 PM2.5 化学成分和气体污染物显示出相 关性，但在多污染物模型中没有统计学意义。与最高相对风险相关的妊娠期因污 染物而异。白人母亲的婴儿受 PM2.5 中元素碳和镍的影响估计值高于非裔美国人 母亲的婴儿，男性高于女性。 结论：虽然我们研究地区的大多数暴露水平符合美国环境保护局的空气污染标准， 然而我们确定了 PM2.5 成分与低出生体重之间的关联。研究结果表明，一些 PM2.5 成分可能比其他成分更有害，而且一些群体可能特别容易受到影响。 关键词：空气污染；环境卫生；流行病学；低出生体重 前言 不良出生结局，如低出生体重，会增加儿童时期死亡率和发病率的风险，包 含心血管相关事件（Kannan 等人，2006）。在过去十年中，许多研究报告了环 境空气污染物水平与不良出生结局之间的关联，尽管关于特定污染物与妊娠期暴 露的相关性结果并不一致。 颗粒物与妊娠结局之间的关联因研究而异，尽管许多研究结果确实表明存在 关联。在一些研究中，妊娠期间暴露于 PM10 和 PM2.5 与低出生体重有关（Huynh 等人，2006 年；Morello-Frosch 等人，2010 年；Seo 等人，2010 年），但其他研 究中没有（Madsen 等人，2010 年；Seo 等人，2010 年）。有更多对于气态污染 物的研究，其结果也不一致，例如二氧化氮（Maroziene 和 Grazuleviciene 2002； 31 Morello Frosch 等人，2010）、二氧化硫（Bobak 和 Leon 1999；Lin 等人，2004）、 一氧化碳（Liu 等人，2003；Ritz 和 Yu 1999）和臭氧（Morello Flosch 等人，2010； Salam 等人，2005）。 几篇关于污染物对不良出生结局影响的文献综述指出，相关研究的结果各不 相同，但扔都得出空气污染与不良妊娠结局之间的联系可能是因果关系的结论 （Maisonet 等人，2004；Sapkota 等人，2010；Shah 和 Balkhair，2011）。Shah 和 Balkhair（2011）得出暴露于 PM2.5 可能与低出生体重、早产和小于胎龄儿出 生有关结论。这些综述指出，有必要进行进一步研究，分辨哪些污染物最有害， 并确定婴儿在哪些妊娠期最容易受到伤害。先前研究间的不一致可能是由于研究 人群或研究设计的差异造成的，例如混杂因素的控制、暴露评估、统计方法和样 本量。其他可能的解释是暴露期的变化和污染物之间的共线性（Maisonet 等人， 2004 年）。然而，关于颗粒物和妊娠结果的研究不同的一个关键原因是颗粒的 化学成分因不同地区而异（Bell 等人，2007a）。以前的研究证明了 PM2.5 化学结 构存在区域差异（Bell 等人，2007a）和 PM2.5 相关的死亡风险也存在区域差异 （Zhou 等人，2011）。 一些研究通过来源或成分的研究 PM 与不良结果之间的关联是否与化学成 分有关。在美国，在溴、铬、镍和钠 PM2.5 含量较高的地区，与 PM2.5 总质量相 关的心血管住院相对风险更高（Zanobetti 等人，2009 年）。在加利福尼亚州， 长期接触与化石燃料相关的 PM2.5（例如硫酸盐）和与地壳相关的 PM2.5（如硅） 与死亡率增加有关（Ostro 等人，2010 年）。在纽约市，与燃煤相关的成分（如 硒）对心血管相关死亡率的影响在夏季高于冬季，而其对心血管相关住院的影响 在冬季高于夏季（Ito 等人，2011）。大多数关于 PM2.5 来源或成分的研究都集中 于成人住院或死亡率， 只有少数研究调查 PM2.5 化学成分与出生结局之间的关系。 在佐治亚州亚特兰大进行的一项研究报告称，PM2.5 元素碳和水溶性 PM2.5 金属 （如铜）与出生体重降低有关（Darrow 等人，2011）。我们之前对康涅狄格州 和马萨诸塞州四个县的研究发现，PM2.5 中铝、元素碳、镍、硅、钒和锌的成分 与低出生体重风险之间存在关联（Bell 等人，2010）。 考虑到 PM2.5 成分在空间上的异质性分布（Bell 等人，2007a），研究这些成 分在更大空间面积上的影响以及与以前没有考虑到的有机碳物质等成分的关联 是有价值的。在本研究中，我们调查了美国东北部和中大西洋地区孕妇孕期暴露 于 PM10、PM2.5 总质量、PM2.5 化学成分、CO、NO2、O3 和 SO2 与出生体重之间 的关系。在之前的工作中，我们在康涅狄格州和马萨诸塞州调查了环境空气污染 与妊娠结果之间的关系，但没有考虑到一些关键的 PM2.5 化学成分，如有机碳物 质（Bell 等人，2010）或根本没有考虑任何 PM2.5 化学成分（Bell 等人，2007b） 与我们之前的研究相比，本研究涵盖了更大的研究区域和 16 倍的人口，扩大了 32 所考虑的组成部分，并评估了之前未考虑的研究问题，例如气体污染物的潜在混 淆。 据我们所知，这是迄今为止最大的 PM2.5 化学成分对出生体重影响的研究。 国家研究委员会和健康影响研究所确定为一项关键研究，需要研究颗粒物的哪些 特性最有害（健康影响研究所在 2002 年；国家研究委员会 2004 年）。有关 PM2.5 成分对健康影响的科学证据将有助于了解哪些来源最有害，并有助于制定政策， 保护公众健康免受空气中 PM2.5 的影响。 方法 出生数据 康涅狄格州、特拉华州、马里兰州、马萨诸塞州、新罕布什尔州、新泽西州、 纽约州、宾夕法尼亚州、罗德岛州、佛蒙特州、弗吉尼亚州、华盛顿特区和西弗 吉尼亚州（美国）2000 年 1 月 1 日至 2007 年 12 月 31 日的出生证明数据从国家 卫生统计中心（佐治亚州亚特兰大）获得。 提供的数据包括居住县、出生县、出生顺序、首次产前护理的妊娠期、末次 月经、孕龄、婴儿性别和出生体重、母亲和父亲的年龄和种族、母亲教育、婚姻 状况、饮酒量和孕期吸烟。对这些数据的进一步描述可以从其他地方获得（Bell 等人，2007b）。 未指明居住县或出生县、多次分娩（如双胞胎）、孕期大于 44 周、孕期小 于 37 周（非足月分娩）、出生体重小于 1000g 或大于 5500g、居住县和分娩县 不同、或不可能的胎龄和出生体重组合的新生儿不在分析范围内（Alexander 等 人，1996）。如果末次月经期数据缺失或根据末次月经估计的出生时间以及出生 证明上报告的出生月中午后算起大于 30 天，则同样排除。 空气污染和天气数据 PM2.5 化学成分数据来自美国环境保护局空气探索者（US EPA 2010a）。PM10 和 PM2.5 总质量、CO、NO2、O3 和 SO2 数据来自美国环境保护局 1999 年至 2007 年的空气质量系统（美国环境保护局 2010b）。我们只包括有 PM2.5 化学成分数 据的县，因为这些暴露是我们的主要关注点。每 3-6 天测量一次 PM10、PM2.5 和 PM2.5 化学成分。虽然 O3 主要在温暖季节测量，但气态污染物每天都会测量到。 一些监测员在研究期间开始或停止观察。我们调查了先前的研究和文献综述中确 定的与健康有潜在联系和/或对 PM2.5 总质量有重要贡献的 PM2.5 化学成分：铝、 铵离子、砷、镉、钙、氯、元素碳、铅、汞、镍、硝酸盐、有机碳质、硅、钠离 子、硫、钛、钒和锌（Bell 等人 2007a；Franklin 等人，2008；Haynes 等人，2011； Ostro 等人，2007；Zanobetti 等人，2009）。 我们根据从国家气候数据中心（2010 年）获得的每日温度和露点温度数据， 计算了体表温度， 这是一种反映总体温度不适的度量 （Kalkstein 和 Valimont 1986） 。 33 如果给定县的天气数据不可用，我们将为具有天气数据的最近的县分配体表温度 值。 暴露估值 对于每一次分娩，我们计算了妊娠期和每个妊娠期的每种污染物的平均水平， 以及每个妊娠期内的平均体表温度。分娩日期是根据自我报告的末次月经和妊娠 时长估计的，假设在末次月经后 2 周受孕。我们将妊娠期定义为分娩前 1–13 周、 14–26 周和 27 周，正如先前的研究（Bell 等人，2007b）。 暴露是根据居住县估算的。并非所有县都有所有污染物的数据。同一天来自 同一县的多个监测站的测量值被平均计算为每天的污染物水平。为了避免由于测 量频率的变化而产生的偏差，将每日污染物水平和体表温度结合起来估计每周暴 露量，然后取平均值估计妊娠期或妊娠期的暴露量。对于特定污染物，在任何三 个月中，超过 25%的周无法获得暴露估计值的新生儿被排除在对该污染物的分析 之外。 统计分析 通过临床定义的低出生体重（<2500g），将每个新生儿分为低出生体重或正 常出生体重。使用 Logistic 回归，评估低出生体重与妊娠期接触每种污染物之间 的相关性，并对母亲种族（非裔美国人、白种人、其他人）、婚姻状况（已婚、 未婚）、孕期吸烟（是、否、未知）、孕期饮酒量（是、不、未知）进行调整， 最高学历（<12 年，12 年，13-15 年，15 年，未知），年龄（<20，20-24，25-29， 30-34，35-39，≥40 岁）、婴儿性别（男性、女性）、妊娠期（37–38、39–40、 41–42、43–44 周）、开始妊娠期产前护理（第 1、2、3、无护理、未知）、出 生顺序第一（是、否、未知），分娩方式（阴道、剖腹产，未知）、每个妊娠期 的平均体感温度、出生季节和出生年份。此外，我们还纳入了区域指标，以适应 当地因素，如地区层面的社会经济装状况等（表 1）。我们进行了仅限于首次分 娩的敏感性分析，以评估同一母亲多胎分娩对关联的影响（Zhu 等人，1999）。 对于在单一污染物模型中显示出与低出生体重具有显著相关性的污染物，我 们进行了双污染物模型，其中包括部高度相关的污染物对（相关性小于 0.5）。 同样，对于单一污染物模型中的相关污染物，我们使用同时包含妊娠期暴露 量的模型评估了妊娠期的影响。由于妊娠期暴露可能是相关的，我们使用我们之 前发表的方法进行了敏感性分析，将妊娠期暴露调整为正交（Bell 等人，2007b）。 简言之，我们使用给定的妊娠期（参考妊娠期）的暴露水平预测了两个妊娠 期的暴露量，计算了它们的残差，并将它们放入除参考妊娠期暴露之外的模型中。 这种方法可以避免妊娠期暴露之间的的协方差。使用每个妊娠期作为参考妊娠期 重复该程序，我们总共有四个用于妊娠期分析的模型（主要模型和三个模型作为 敏感性分析）。有关该方法的进一步描述可在其他地方查阅（Bell 等人，2007b）。 34 在两个污染物模型中显示了统计上的稳健结果的污染物我们进行了额外的 分析。我们纳入了妊娠期污染物暴露与性别或种族之间的相互作用项进行研究， 以调查某些人群是否特别容易受到影响。因为先前的分析发现，某些人群中与环 境空气污染相关的相对风险高于其他人群（Bell 等人，2007b）。在整个分析中 确立α水平为 0.05 时，差异性有统计学意义。 结果 在研究期间（2000-2007 年），研究地区 419 个县共有 7098417 名婴儿出生。 其中，有 2476383 名（34.9%）婴儿生活有 PM2.5 化学成分监测的 50 个县，49 个 县的 1385466 名（19.5%）婴儿在三个妊娠期中超果 75%的妊娠周有对所有污染 物进行了暴露估计。排除（如早产、多次分娩）后，我们的研究人群范围缩小为 来自 49 个县的 1207800 名婴儿。这相当于原始收集数据的 17%，一些新生儿可 能基于一个或多个标准被排除在外。 许多县只有一个监测点，但一些城市县有多个监测点。每个县 PM2.5 化学成 分的平均监测点为 1.08 个（1-2 个），PM10、PM2.5 和气态污染物的平均监测数 为 1.57 个（1-9 个）。49 个县的平均面积为 540.5±395.3 mi2（中位数=528.6 mi2）， 平均人口为 511146±453846（中位数=433501）。大约四分之三的监测人员位于 城市或郊区，其余人员位于农村地区。根据 2000 年美国人口普查数据，49 个县 的平均城市化率为 81.7%（中位数 92.1%，最低 13.8%，最高 100.0%）（美国人 口普查局，2000 年）。 男性平均出生体重为 3446.9±478.2 克，2.3%为低出生体重。女性出生体重 为 3322.7±458.5g，3.4%是低出生体重。所有母亲中大约三分之二是白种人，四 分之一是非裔美国人（表 1）。超过 80%的母亲受过高中或高等教育。与其他年 份相比，2000 年和 2001 年出生的受试者中，我们的研究对象较少，因为这个时 候运行的 PM2.5 化学成分监测器较少。 由于缺乏监测而被排除在外但在其他方面符合条件的新生儿与分析中的新 生儿相似（见补充材料，表 S1），但白人母亲的比例较高（77.5%对 65.4%）， 非裔母亲的比例较低（16.2%对 25.3%），已婚母亲的比例较高（68.1%对 59.6%）。 由于缺乏监测以外的原因而被排除的出生在排除标准（如孕周、出生体重）方面 有所不同，但在母亲的种族、年龄、婚姻状况和教育程度方面与研究出生相似。 表 2 显示了妊娠期污染物的总体暴露量，附表 S2 显示研究区域的暴露；大 多数污染物的暴露量存在空间差异。一些化学成分对高度相关（表 3）。例如， 铵离子与硝酸盐和硫酸盐的相关性分别为 0.74 和 0.73，这可能是由于硝酸铵和 硫酸铵的常见形式。 其他相关对为钙和锌、镍和钒以及镍和锌（相关性 0.63–0.64）。暴露于 35 O3 与某些 PM2.5 化学成分呈负相关（例如镍）。任何区域的最高和最低相关性见 附表 S3。 混杂变量与低出生体重（不包括污染物暴露）之间的关联通常与先前的研究 基本一致，表明女性婴儿、首次出生婴儿或母亲为非裔美国人、未婚或在怀孕最 开始 3 个月后开始产前护理的婴儿低出生体重风险较高（见附表 S4）。 母亲教育程度较低与低出生体重相关。母亲年龄与低出生体重风险呈 U 型 关系，低年龄或高年龄的风险较高。出生年份对于低出生体重风险差异没有统计 学意义，但各地区存在差异。例如，城市地区（如纽约曼哈顿）的相对风险高于 农村地区（如新罕布什尔州）。 铝、钙、元素碳、镍、硅、钛和锌的 PM2.5 化学成分的四分位数范围增加与 低出生体重显著相关（表 4）。PM10、CO、NO2 和 SO2 的四分位数增加增加也 与低出生体重呈正相关，而 O3 与低出生体重呈显著负相关。当仅在第一胎婴儿 中进行评估时，除硅外，其他化学成分的显著关联仍然存在（p=0.0504）。PM10 和气态污染物尽管相关性方向不变，但相关性不再显著，尽管相关性的方向并未 改变（表 4）。 我们估计了在单一污染物模型中与低出生体重显著相关的所有污染物在妊 娠期的影响，并报告了在主要模型和三个敏感性模型中一致的妊娠期特定关联范 围（表 5）。发现铝（所有妊娠期）、钙、镍、硅和锌（妊娠晚期），元素碳和 钛（妊娠早期），以及 O3（妊娠早期）的保护作用具有统计学意义的相关性。 对于其他化学成分或气态污染物，未发现一致的妊娠期结果（数据未显示）。 只有低出生体重与铝、元素碳、镍和钛之间的相关性对所有共聚物的调整都 是稳健的，相关性<0.5(图 1)。 其他污染物(钙、硅、锌、一氧化碳、二氧化氮、臭氧、二氧化硫、可吸入 颗粒物)的结果总体上是稳健的，但在对至少一种共同污染物进行调整后，没有 统计意义（见补充材料，图 1）。 对于双污染物模型（PM2.5 铝元素碳、镍和钛）中与低出生体重有一致关联 的污染物，我们调查了这种关联是否会因种族或性别而不同。与 PM2.5 元素碳每 四分位数增加相关的低出生体重相对风险，非裔美国母亲的婴儿比白人母亲低 7.3% (95%CI: 4.9%，9.6%)，女性比男性低 3.2% (95%CI:0.8%，5.6%)。非裔美国 母亲的婴儿出生体重与 PM2.5 镍的 IQR 增加的相对几率比白人母亲低 10.2%(95% CI: 7.9%，12.4%)。女性比男性低 4.6%(95% CI: 2.2%，7.1%)。铝和钛与低出生 体重之间的关系在种族或性别上没有显示出统计学上的显著差异。 讨论 据我们所知，此次研究是探索 PM2.5 化学成分与妊娠结局之间关系的最大研 36 究。铝、钙、元素碳、镍、硅、钛和锌的化学成分被鉴定为潜在的有害物质，而 铵离子、砷、镉、氯、铅、汞、硝酸盐、有机碳物质、钠离子、硫酸盐或钒的化 学成分则未观察到统计学上显著的正相关关系。在这些组分中，铝、元素碳、镍 和钛镍的结果对共污染调整是稳健的。这些化学成分可能来自不同的来源。尽管 所有成分都有多个来源，但交通排放是 PM2.5 元素碳的主要来源，石油燃烧是 PM2.5 镍的主要来源，道路灰尘是 PM2.5 铝的主要来源，地壳物质是 PM2.5 钛的主 要来源（Bell 等人，2007a；Hains 等人，2007）。我们的结果与我们之前在康 涅狄格州和马萨诸塞州进行的研究一致，在那里 PM2.5、铝、元素碳和镍与低出 生体重有关（Bell 等人，2010 年）。 先前的研究报告了接触化学成分与一系列健康结果之间的联系。例如，PM2.5 元素碳与儿童呼吸相关疾病住院有关，PM2.5 镍与心血管相关住院有关（Ito 等人， 2011；Ostro 等人，2009）。我们确定了出生结果与多种 PM2.5 化学成分之间的关 系。作为潜在的未来研究，研究人员可能会应用源头指定或其他方法来确定有害 污染物的来源（Lall 等人，2011 年），但考虑到我们研究区域的大小和 PM2.5 化 学成分和来源的异质性分布，源头错误分类将是一个潜在的问题（Bell 等人，2011 年）。对于较大的研究区域或 PM2.5 来源在研究区域内的分布不同时，可能需要 对特定位置的污染源进行分析。 对于气态污染物，低出生体重与暴露于 CO、NO2 和 SO2 有关。我们的结果 还表明，O3 和低出生体重之间存在负相关。其中一些结果（如 CO，NO2，SO2） 与之前的研究相似（Darrow 等人，2011；Wu 等人，2011）。然而，在单胎分析 或基于双污染物模型的研究中，所有气态污染物均与低出生体重无显著相关性。 这可能表明在我们的模型中没有充分考虑到之前的怀孕史，或者是气体污染物作 为其他污染物的替代品。需要其他统计方法来阐明这些暴露的潜在影响，例如纵 向模型或更复杂的多重污染物模型。 低出生体重与单个污染物之间的相关性因妊娠期而异。在妊娠早期接触特定 污染物多与胎盘发育有关，而在后期接触可能影响出生结果，可能与母体肺部积 聚的 PM 向胎儿传递有毒成分有关（Ritz 等人，2007）。PM 具有复杂的化学成 分，其化学成分可能通过不同的生物途径影响预后。一种可能的解释是，暴露于 PM2.5 金属相关成分，包括铝和钛，会增加氧化应激负担，导致不利的健康结果 （Wei 等人，2009 年）。有必要进一步研究 PM2.5 的个别化学成分及其组合是如 何影响胎儿的。 这项研究的局限性包括对出生证明数据的依赖。以前的一些工作描述了关于 出生证明变量的缺陷，特别是关于吸烟和饮酒、产前护理、孕期并发症和分娩的 问题（Dobie 等人，1998；Northam 和 Knapp 2006）。事实上，我们的研究结果 显示，不明吸烟状况是低出生体重的一个危险因素（见附表 4），表明不明吸烟 37 状况的人更有可能是吸烟者，而非吸烟者，因为母亲的烟草消费会影响低出生体 重 (Darrow 等人，2006；DiFranza 等人，2004；Horta 等人，1997；Parker 和 Woodruff 2008)。 另一方面，一些研究人员调查了出生证明数据的可靠性和有效性，并得出结 论，这些数据足以用于调整目的，尽管他们需要谨慎（Honein 等人，2001；Roohan 等人，2003）。出生证数据的可靠性和有效性还不完全清楚；同时，我们研究感 兴趣的关键变量（即出生体重、居住地）很可能是可靠的，并且在所有出生证明 变量中具有最高的有效性（Northam 和 Knapp 2006；Shaw 和 Malcoe 1992）。另 一个挑战是某些化学成分的水平，如砷，可能低于最低检测限度，这可能导致暴 露未分类。在我们的数据中，25%的砷测量结果为零，这可能是由于砷的水平低 于检测极限。另一个限制是，我们根据出生时居住的县来估算暴露程度，如果母 亲在怀孕期间搬家，则无法纳入实际地址或以前的居住地。此外，这种方法不能 解决一个县内污染物的空间异质性问题，而这对于较大的县来说可能尤为重要 （Peng 和 Bell 2010）。居住距离监测仪较远的居民可能发生暴露错误分类。在 我们的数据中，从监测仪到一个县的边界的最大距离是 75.6 公里。最近的一项 研究表明，在小于 10 公里的成对监测仪上，某些 PM2.5 化学成分水平之间的相 关性较低（Bell 等人，2011）。我们的分析忽略了许多出生人口，因为许多县没 有 PM2.5 化学成分监测仪（见附表 1）。此外，环境监测器被授权在更多的地点 和更频繁的观察。城郊和农村县尤其需要监测员，因为监测员往往在城市县，这 可能阻碍对全面人口特征的研究（Bravo 和 Bell 2011）。一个更大的研究也可以 解决不同类型的地点的潜在差异的影响，如城市和农村，因为大多数数据集中的 县都是城市。就怀孕期间的居住流动而言，我们的方法可能不会引入严重的错误 分类。因为最近的研究发现，大多数流动都发生在短距离内，尽管这值得未来的 研究（Bell 和 Belanger 2012；Madsen 等人，2010）。对出生证明数据不包含父 母的体重或遗传信息进行进一步限制。一些研究报告称，这些因素也与低出生体 重有关（Freathy 等人，2010）。 结论 我们发现空气污染（包括 PM2.5 化学成分和气态污染物）与低出生体重之间 存在联系的证据。尽管我们的大多数研究区域（少数大城市区域除外）都符合国 家环境空气质量标准（PM2.5 和 PM10），而且所有研究区域都符合 CO、SO2 和 NO2 的监管标准（美国环保局，2009 年），但我们还是观察到了其中的关联。 我们的研究结果表明，产前接触某些 PM2.5 化学成分可能比其他成分更有害，但 目前的法规仅基于颗粒大小和质量浓度。我们的研究结果还表明，即使两个地区 PM2.5 总质量水平相同，其中一个地区的 PM2.5 化学成分水平可能会导致低出生体 38 重风险更高。这可能同样适用于其他健康结果；我们之前的研究发现，一些特定 的化学成分与入院有关（Bell 等人，2009）。关于 PM2.5 的哪些成分和来源最有 害的进一步科学证据将有助于决策者制定旨在保护公众健康的政策。今后需要对 不同地区进行更多的研究，使用更详细的出生数据，并调查其他出生结果（如早 产和小于胎龄），以评估各种类型的空气污染物（包括 PM2.5 化学成分）对出生 结果的不同危害。 39 原文图表 40 41 42 43 44 外文资料 Ebisu K, Bell ML. Airborne PM2.5 chemical components and low birth weight in the northeastern and mid-Atlantic regions of the United States. Environ Health Perspect. 2012 Dec;120(12):1746-52. doi: 10.1289/ehp.1104763. Epub 2012 Sep 20. PMID: 23008268; PMCID: PMC3548298. 45 天 津 医 科 大 学 本科生毕业论文任务书 论文题目：天津市四类气态污染物与巨大儿关系的研究 完成时间：2022 年 09 月 19 日至 2023 年 06 月 05 日 学院 公共卫生学院 指导教师 汤乃军 专业 预防医学专业 职 学生 菅芝涵 系 主 任 汤乃军 接受任务日期 2022-09-19 称 教授 批准日期 2022-09-26 46 一、原始依据（资料） 随着世界的经济发展，环境空气污染问题日益突出受到全球关注，环境空气 污染是现今影响所有地区、社会经济群体和年龄组的最大健康环境风险[1]。空 气 污 染 对 健 康 的 影 响 已 成 为 全 球 公 共 卫 生 问 题 之 一 [2] 。根 据 世 卫 组 织 估 计 ， 全 世 界 约 有 90%的 人 在 呼 吸 含 有 高 浓 度 污 染 物 的 空 气 ，而 每 年 因 环 境 和 室 内 空 气 污 染 造 成 的 死 亡 人 数 高 达 700 万 [2] 。除 了 诱 发 呼 吸 系 统 和 心 血 管 系 统 的 疾 病 外 ，越 来 越 多 的 研 究 表 明 ，空 气 污 染 暴 露 可 能 增 加 不 良 出 生 结 局 的 风 险 [2] 。 巨大儿被美国妇产科学委员会定义为出生体重大于等于 4000g 的胎儿，与胎 龄无关[3]。由于其患病率的增加以及对孕产妇和新生儿出生结局的不利影响，巨 大儿是世界范围内一个严重的公共卫生问题。近几十年，一些研究证明不少国家 巨大儿的发病率有一定幅度的增加，澳大利亚昆州研究显示，本洲巨大儿的发病 率从 1988 年到 2005 年增加了 0.7%[3]，我国则从 1994 年到 2014 年巨大儿的发生 率从 6.0%增加到了 7.3%[4]。未来巨大儿分娩所增加的疾病负担可能仍是全国重 要公共卫生问题。 越来越多的证据表明，暴露于环境颗粒物空气污染可能会影响胎儿生长并导 致出生体重异常。例如，波兰克拉科夫的一项队列研究发现，怀孕期间接触 PM 2.5 与出生体重较低有关[5]。尽 管 以 前 的 研 究 估 计 了 产 前 空 气 污 染 暴 露 与 异 常 出 生 体 重 之 间 的 关 系 ，但 孕妇暴露于空气污染对出生体重影响的结 果 并 不 一 致 ， 仍 有 争 议 [2] 。 现今，很少有研究评估怀孕期间气态空气污染对巨大儿发病风险的影响[1]。 同时，鉴于与环境空气污染相关的潜在健康风险，确定可能对妊娠结局产生不利 影响的特定污染物是至关重要的。本研究旨在调查天津市四种气体污染物（SO2、 NO2、O 3 和 CO）暴露与巨大儿发病风险之间的关系。该研究在调整了潜在的混 杂因素后，研究暴露于气体污染物与巨大儿发病风险之间的关系。探讨空气污染 暴露水平对巨大儿发病风险的影响，为预防气态空气污染对新生儿的危害作用提 供依据。 二、设计内容和要求：（说明书、专题、绘图、试验结果等） 本研究基于天津市妇女儿童保健中心数据库 2019 年 1 月 1 日至 2021 年 12 月 31 日分娩的所有孕产妇及其新生儿，探索天津市大气气态污染物暴露对巨大 儿发病率的影响，为天津市环境部门及卫生部门提供理论依据，降低孕妇及新生 儿的疾病负担。 1. 调查对象 天津市 9 个市辖区中 2019 年 1 月 1 日至 2021 年 12 月 31 日分娩的孕产妇。 47 2. 调查指标 母体特征包括年龄、教育水平、职业、吸烟状况和孕前体重指数（BMI）。 新生儿特征包括胎龄、出生体重、性别、出生日期等。 3. 研究对象纳入标准 2019 年 1 月 1 日至 2021 年 12 月 31 日期间妊娠的妇女，并生下一个胎龄为 ≥37 周和＜42 周的活产单胎足月新生儿。研究对象怀孕期间一直在天津市固定 地点居住，并将确切的居住地址记录到街道者作为研究对象。 4. 统计方法 描述性统计用于总结研究人群的基本特征。使用 logistic 回归模型评估了孕 妇空气污染暴露与巨大儿发病风险之间的关系。以巨大儿为因变量，大气污染物 浓度为自变量。分析气态空气污染浓度与巨大儿发病情况的相关性。根据比值比 和计算的 95%置信区间估计相对风险。分层回归分析，以研究产妇年龄、孕前 BMI、新生儿性别是否存在对大气气态污染物与巨大儿发病风险影响的修饰作用。 为验证回归模型的稳定性，通过排除有疾病史的研究对象进行敏感性分析。 5. 预期结果 （1）研究人群的基线资料。 （2）评估 SO2,、O2、CO、O 3 四类气态污染物孕妇暴露水平与巨大儿发病风险的 影响。 （3）评估不同妊娠期污染物暴露对巨大儿发病风险的影响。 本课题要求学生在学习相关文献的基础上，掌握数据整理以及统计分析的基 本方法，按照预期统计学方法进行分析，并可以正确分析解释结果，完成论文的 撰写。 三、 毕业论文完成的工作 1. 以“天津市四类气态污染物与巨大儿关系的研究”为论文题目，制定出研究 方向和研究计划； 2. 查阅与研究方向相关的资料，整理文献完成译文和综述； 3. 查阅资料，完成研究计划的初步设计； 4. 根据资料完成开题报告； 5. 参与研究过程； 6. 整理并分析数据，确定论文大纲； 7. 进行论文撰写； 8. 学生提交毕业论文。 四、毕业论文进程安排 2022 年 9 月-2023年 11 月：查找并阅读空气污染与巨大儿相关的英文文献，进 行文献翻译并完成译文撰写。 2023年 12 月-2023年 01 月：文献收集、阅读与整理，撰写文献综述； 48 2023年 02 年-2023年 03 月：开题报告的撰写及修改； 2023年 03 年-2023年 04 月：撰写初稿，按成中期考核； 2023年 04 年-2023年 05 月：完成最终论文的修改，准备答辩。 五、应收集的资料及主要参考文献 [1] L. Shang, L.Y. Huang, L.R. Yang, et al., Impact of air pollution exposure during various periods of pregnancy on term birth weight: a large-sample, retrospective population-based cohort study[J]. Environmental Science and Pollution Research, 2021. 28(3): p. 3296-3306. [2] C. Li, M. Yang, Z. Zhu, et al., Maternal exposure to air pollution and the risk of low birth weight: A meta-analysis of cohort studies[J]. Environ Res, 2020. 190: p. 109970. [3] 王涛，基于 LUR 探讨保定市空气污染物暴露与巨大儿的关系［D］．2022，河 北大学． [4] D. Wang, Y. Hong, L. Zhu, et al., Risk factors and outcomes of macrosomia in China: a multicentric survey based on birth data[J]. J Matern Fetal Neonatal Med, 2017. 30(5): p. 623-627. [5] M. Wilhelm, J.K. Ghosh, J. Su, et al., Traffic-related air toxics and preterm birth: a population-based case-control study in Los Angeles County, California[J]. Environ Health, 2011. 10: p. 89. 49 天津医科大学本科生毕业论文开题报告 课题名称 天津市四类气态污染物与巨大儿关系的研究 学院名称 公共卫生学院 专业名称 预防医学专业 学生姓名 菅芝涵 指导教师 汤乃军 一、选题背景和研究目的 1. 课题背景及选题意义 随着世界的经济发展，环境空气污染问题日益突出，受到全球关注，环境空气污染 是现今影响所有地区、社会经济群体和年龄组的最大健康环境风险[1]。根据世卫组织估 计，全世界约有 90%的人在呼吸含有高浓度污染物的空气，而每年因环境和室内空气污 染造成的死亡人数高达 700 万 [2] 。 除了诱发呼吸系统和心血管系统的疾病外，越来越 多的研究表明，空气污染暴露可能增加不良出生结局的风险[2] 。越来越多的国内外研究 表明,围孕期的大气污染物暴露与早产（＜37 周）、低出生体质量（＜2500 g）、极低 出生体重（＜1500 g）、巨大儿（≥4000 g）、子宫内生长受限、出生缺陷等不良妊娠 结局相关,甚至是导致死胎、死产的危险因素[3-8]。 巨大儿被美国妇产科学委员会定义为出生体重大于等于 4000 g 的胎儿，与胎龄无 关[3]。由于其患病率的增加以及对孕产妇和新生儿出生结局的不利影响，巨大儿是世界 范围内一个严重的公共卫生问题。近几十年，一些研究证明不少国家巨大儿的发病率有 一定幅度的增加，澳大利亚昆州研究显示，本洲巨大儿的发病率从 1988 年到 2005 年增 加了 0.7%[4]，我国则从 1994 年到 2014 年巨大儿的发生率从 6.0%增加到了 7.3%[5]。未 来巨大儿分娩所增加的疾病负担可能仍是全国重要公共卫生问题。现今，很少有研究评 估怀孕期间气态空气污染对巨大儿发病风险的影响[4]。同时，鉴于与环境空气污染相关 的潜在健康风险，确定可能对妊娠结局产生不利影响的特定污染物是至关重要的。 本文探讨孕中气态污染物暴露水平对巨大儿发病风险的影响，天津市环境部门及卫 生部门制定政策提供理论依据，降低孕妇及新生儿的疾病负担。 2. 国内外发展状况 2.1 巨大儿研究现状 巨大儿被美国妇产科学委员会定义出生体重大于等于 4000 g 胎儿，与胎龄无关[3]。 在全球范围内，巨大儿影响了 3-15%的妊娠。对于新生儿来说，巨大儿发生锁骨骨 折、臂丛神经损伤、新生儿低血糖症、窒息甚至死亡的风险更大；对于孕妇来说，胎儿 畸形使孕妇的分娩过程变得复杂，产后出血、会阴撕裂、产程延长、肩难产、子宫破裂 和产妇死亡是胎儿巨大畸形引起的主要并发症。此外，还可能导致孕妇的剖腹产、感染、 器械性分娩失败、伤口并发症、血栓栓塞事件等其他并发症[4]。 50 2.2 大气污染与巨大儿发病率的关联性 孕妇和新生儿作为易感人群更容易受到环境空气污染的不利影响。胎儿对环境危害 特别敏感，因为怀孕期间细胞增殖、分化和器官发育加快，可能直接损害胎儿或干扰胎 盘的功能[7] 。此外一些研究表明，孕妇怀孕期间暴露于环境空气污染对婴儿健康有不利 影响，如不良出生结局以及神经发育影响[8]。 出生体重是婴儿健康的重要标志，出生体重同样是新生儿发病率和死亡率以及儿童 和成人发病率的最重要预测因素之一。异常出生体重（包括低出生体重和巨大儿）通常 与成人的几种长期慢性疾病有关，包括心血管疾病，2 型糖尿病和某些癌症[1, 4]。 有证据表明，暴露于环境颗粒物空气污染可能会影响胎儿生长导致出生体重异常。 如，波兰克拉科夫的一项队列研究发现，怀孕期间接触 PM2.5 与出生体重较低有关[9]。 现今，很少有研究评估怀孕期间气态空气污染对巨大儿发病风险的影响[1]。同时， 鉴于与环境空气污染相关的潜在健康风险，确定可能对妊娠结局产生不利影响的特定污 染物是至关重要的。本研究旨在调查天津市四种气体污染物（SO2、NO2、O 3 和 CO） 暴露与巨大儿发病风险之间的关系。该研究在调整了潜在的混杂因素后，研究暴露于气 体污染物与巨大儿发病风险之间的关系。探讨空气污染暴露水平对巨大儿发病风险的影 响，为预防气态空气污染对新生儿的危害作用提供依据。 二、研究目标 本研究对天津市 9 个市辖区孕产妇及其新生儿开展调查，探究天津市大气气态污染 物暴露对巨大儿发病率的影响，为探究天津市大气气态污染物暴露与巨大儿发病风险的 关联提供理论依据。 三、研究内容 本研究对天津市 9 个市辖区 2019 年 1 月 1 日至 2021 年 12 月 31 日分娩的所有孕产 妇及其新生儿开展调查，收集其基本信息后，在百度地图拾取坐标将研究对象的详细家 庭住址转换为百度地图坐标，并通过地理编码转换所有监视器和母体住所的纬度和经 度。在计算了从住宅到监测站的经纬度距离差后，在与其最近的监测器收集天津市 2019 年 1 月 1 日至 2021 年 12 月 31 日相关点位 NO2，CO，SO2，O 3 四类气态月均污染物浓 度，估算研究个体妊娠早期、中期、晚期和全期的大气污染物平均暴露浓度，分析 NO2、 CO、SO2、O 3 和巨大儿发病风险之间的关联。 四、研究方法 1. 研究对象 研究对象均来自于天津市妇女儿童保健中心数据库，纳入标准是 2019 年 1 月 1 日 至 2021 年 12 月 31 日期间妊娠的妇女，并生下一个胎龄为≥37 周和<42 周的活产单胎 足月新生儿。研究对象怀孕期间一直在天津市固定地点居住，并将确切的居住地址记录 到街道者作为研究对象。信息不完整者，存在双胎或多胎妊娠者予以排除。 2. 研究对象数据收集 51 数据来自天津市妇女儿童保健中心数据库。获取研究对象的主要基本信息。母体特 征包括年龄、教育水平、职业、吸烟状况和孕前体重指数（BMI）。新生儿特征包括胎 龄、出生体重、性别、出生日期等。 3. 大气污染数据收集 大气污染物浓度数据来自中国环境空气质量监测中心数据库，由天津市固定监测站 点日常监测获取。 4. 研究方法 本研究以天津市 9 个市辖区作为研究地区，以多阶段整群随机抽样的抽样方法，在 天津市妇女儿童保健中心数据库中选择研究对象。 5. 研究结局定义 本研究不良围产期结果是巨大儿。巨大儿定义为出生体重大于等于 4000 g。 6. 统计学分析 描述性统计用于总结研究人群的基本特征。使用 logistic 回归模型评估了孕妇空气 污染暴露与巨大儿发病风险之间的关系。以巨大儿为因变量，大气污染物浓度为自变量， 采用 logistic 回归分析两者之间的关联作为模型一；在模型一的基础上将怀孕年龄、BMI 纳入模型中作为模型二；在模型二的基础上将教育水平、吸烟纳入模型中作为模型三； 在模型三的基础上将新生儿性别、产次纳入模型作为模型四，分析气态空气污染浓度与 巨大儿发病情况的相关性。根据比值比和计算的 95%置信区间估计相对风险。分层回归 分析，以研究产妇年龄、孕前 BMI、新生儿性别是否存在对大气气态污染物与巨大儿发 病风险影响的修饰作用。为验证回归模型的稳定性，通过排除有疾病史的研究对象进行 敏感性分析。以上检验均为双侧检验，检验水准为α=0.05。P＜0.05 为差异有统计学意 义。 五、研究步骤与进度安排 2022 年 9 月-2022 年 11 月：查找相关文献，进行文献翻译并完成译文撰写； 2022 年 12 月-2023年 01 月：文献收集、阅读与整理，撰写文献综述； 2023年 02 月-2023年 03 月：开题报告的撰写及修改； 2023年 03月-2023年 04 月：撰写初稿，按成中期考核； 2023年 04 月-2023年 06月：完成最终论文的修改，准备答辩。 52