AIM2_一种先天免疫系统中的细胞质双链DNA感应蛋白.pdf

《生命的化学》２００９ 年 ２９ 卷 ５ 期 ● 小综述 ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ＯＦ ＬＩＦＥ ２００９，２９（５） 文章编号： · 683 · １０００－１３３６（２００９） 05 －0 6 8 3 -0 4 Ａ Ｉ Ｍ ２ ：一种先天免疫系统中的细胞质双链 Ｄ Ｎ Ａ 感应蛋白 郭晓强 １，２ 李文婕 ２ 辛启亮 ２ （１ 解放军白求恩军医学院生化教研室，石家庄 ０５００８１；２ 河北师范大学生命科学院，石家庄 ０５００１６） 摘要：黑素瘤缺乏因子 ２ （ ａ ｂ ｓ ｅ ｎ ｔ ｉ ｎ ｍ ｅ ｌ ａ ｎ ｏ ｍ ａ ２ , ＡＩＭ２） 是一种主要定位于细胞质的蛋白质，其 Ｎ 端含有热蛋白（ ｐ ｙ ｒ ｉ ｎ ） 结构域（ Ｐ Ｙ Ｄ ） ，而在 Ｃ 端为寡核苷酸 ／ 寡糖结合结构域。当 Ａ Ｉ Ｍ ２ 与细胞质双链 Ｄ Ｎ Ａ 结合后，它通过 Ｐ Ｙ Ｄ 相互作用 而招募另一个细胞质蛋白质 Ａ Ｓ Ｃ ，并诱导了炎性体的组装，从而引起随后胱天蛋白酶 １ （ ｃ ａ ｓ ｐ ａ ｓ ｅ － １ ） 的激活和 Ｉ Ｌ － １ β 的 产生，诱导先天免疫反应甚至导致 ｐ ｙ ｒ ｏ ｐ ｔ ｏ ｓ ｉ ｓ 样细胞死亡。Ａ Ｉ Ｍ ２ 作为细胞质双链 Ｄ Ｎ Ａ 感应蛋白的研究对先天免疫 系统的理解和自身免疫性疾病（ 如系统性红斑狼疮等） 的新治疗药物的设计具有重要意义。 关键词：Ａ Ｉ Ｍ ２ ；细胞质双链 Ｄ Ｎ Ａ ；先天免疫系统；炎性体 中图分类号：Ｑ ２ ５ 病原体进入生物体后，可被先天免疫系统非特 １． ＡＩＭ２ 的结构与肿瘤抑制功能 异性识别并迅速激发一系列信号反应以抵御外来感 ＡＩＭ２ 最早于 １９９７ 年使用消减 ｃＤＮＡ 筛选法从黑 染。先天免疫系统识别的物质被称为病原相关的分 色素瘤细胞株中鉴定成功，由于它在黑色素瘤中缺 子模式（ｐａｔｈｏｇｅｎ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐａｔｔｅｒｎ， ＰＡＭＰ）， 失，故得名［４］ 。Ｎｏｒｔｈｅｒｎ 分析表明，ＡＩＭ２ 主要在脾 包括细菌和真菌细胞壁成分、病毒 ＲＮＡ 和 ＤＮＡ 及 脏、小肠、外周血液白细胞及睾丸中表达。而细胞 脂多糖等。相应地，识别 ＰＡＭＰ 的分子被称做模式 组分的分级分离实验显示，ＡＩＭ２ 主要定位于转染小 识别受体（ｐａｔｔｅｒｎ ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ， ＰＲＲ）。目前已 鼠细胞株的细胞质中［５］ 。ＡＩＭ２ 最早被认为是一种肿 发现两类 ＰＲＲ，一类位于细胞膜，如 Ｔｏｌｌ 样受体（Ｔｏｌｌ－ 瘤抑制因子，因为它的过表达可逆转黑素瘤的肿瘤 ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ， ＴＬＲ），另一类位于细胞质，主要识别病 表型和延迟小鼠纤维原细胞的增殖 ［４，５］ ，在结肠癌、 毒或细菌的核酸。研究表明，当双链 ＤＮＡ（无论来源 胃癌、子宫内膜癌和乳腺癌等多种肿瘤中都存在 于体外还是宿主自身）进入细胞质后，都可激发先天 ＡＩＭ２ 的突变或失活。体外实验表明，ＡＩＭ２ 活性增 免疫反应 ，这是因为哺乳动物细胞质中双链 ＤＮＡ 加可抑制肿瘤细胞的生长 ［ ６ ］ 。 ［１］ 的出现意味着病原感染或组织 ＤＮＡ 损伤（未被降解 早期研究还发现，Ａ Ｉ Ｍ ２ 表达受到干扰素的诱 ＤＮＡ 进入细胞质）的发生。研究人员已从细胞质鉴定 导，可能与机体免疫反应相关 ［ ４ ］ ，而结构分析表明 出 ＤＮＡ 依赖的 ＩＦＮ 调节因子激活因子（ＤＮＡ－ｄｅｐｅｎ－ ＡＩＭ２ 属于与免疫反应相关的 ＨＩＮ－２００（ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ ｄｅｎｔ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｏｆ ＩＦＮ－ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｆａｃｔｏｒ， ＤＡＩ）作为双链 ＩＦＮ－ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｎｕｃｌｅａｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ａ ２００－ａｍｉｎｏ－ａｃｉｄ ＤＮＡ 受体 ，而最新一系列研究发现，一种新的分 ｒｅｐｅａｔ）家族。目前已鉴定出人的４ 种ＨＩＮ－１２０ 成员，分 子— — 黑素瘤缺乏因子２（ａｂｓｅｎｔ ｉｎ ｍｅｌａｎｏｍａ ２， ＡＩＭ２） 别为 ＩＦＩ１６、ＭＮＤＡ、ＡＩＭ２ 和 ＩＦＩＸ；小鼠中发现 ５ 种， 也可识别细胞质双链 ＤＮＡ 。 它们是 ｐ２０２、ｐ２０３、ｐ２０４、ｐ２０５ 和 ｐ２１０［７］。人 ＡＩＭ２ ［２］ ［３］ 与小鼠 ｐ２１０ 相对应，人 ＡＩＭ２ 编码 ３３７ 个氨基酸，其 收稿日期：２ ０ ０ ９ － ０ ４ － ２ ７ 中 ａａ １３８￣３３７（含 ２００ 个氨基酸）为 ＨＩＮ－２００ 结构域；小 作者简介：郭晓强（ １ ９ ７ ７ － ） ，男，硕士，讲师，联系作者， 鼠 ｐ２１０ 编码 ３５４ 个氨基酸，ａａ １４４￣３４１（含 １９８ 个氨基 Ｅ－ｍａｉｌ： ｘｉａｏｑｉａｎｇｇｕｏ１２３＠１６３．ｃｏｍ；李文婕（１９８７－） ，女，本科 酸）为 ＨＩＮ－２００ 结构域。无论人还是小鼠ＨＩＮ－２００ 家族 生，Ｅ－ｍａｉｌ： ｌｉｗｅｎｊｉｅｌｏｖｅａｎｉｔａ＠１６３．ｃｏｍ；辛启亮（１９８７－） ，男， 本科生，Ｅ－ｍａｉｌ： ｘｉｎｑｉｌｉａｎｇ１９８７＠１２６．ｃｏｍ 成员作为基因簇均定位于 １ｑ２１￣２３，而人的 ＡＩＭ２ 定 《生命的化学》２００９ 年 ２９ 卷 ５ 期 · 684 · ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ＯＦ ＬＩＦＥ ２００９，２９（５） 位于 １ｑ２２。 ● Ｍｉｎｉ Ｒｅｖｉｅｗ 含有 ＰＹＤ 或 ＣＡＲＤ 的凋亡（ａｐｏｐｔｏｓｉｓ）相关蛋白质发生 ＡＩＭ２ 拥有 ＨＩＮ－２００ 蛋白家族的两个典型结构域 相互作用而介导细胞死亡过程。已有研究表明，ＡＳＣ （图 １）。ＡＩＭ２ 的 Ｎ端为高度螺旋的热蛋白结构域（ｐｙｒｉｎ 具有前凋亡活性，可形成同源二聚体，ＡＳＣ 二聚体 ｄｏｍａｉｎ， ＰＹＤ）。ＰＹＤ属于进化上高度保守的死亡结构 及相关元件构成 ｐｙｒｏｐｔｏｓｏｍｅ 并快速激活胱天蛋白 域蛋白超家族四个亚家族之一，其他三个为死亡结 酶 －１（ｃａｓｐａｓｅ－１），从而造成一种不同于细胞凋亡的新 构域、死亡效应结构域和胱天蛋白酶招募结构域 的细胞死亡形式 — — Ｐｙｒｏｐｔｏｓｉｓ 的出现［１３］。Ｐｙｒｏｐｔｏｓｉｓ （ｃａｓｐａｓｅ ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ ｄｏｍａｉｎ， ＣＡＲＤ）。这些结构域之间 是一种依赖 ｃａｓｐａｓｅ－１ 的细胞死亡，可被不同病理刺 可相互作用，从而激活多种效应蛋白，如胱天蛋白 激如中风、心脏病和癌症等所启动，在控制微生物 酶和转录因子等，在先天免疫、炎症、分化、凋亡和癌 感染方面发挥着重要作用［１４］ 。这些研究对双链 ＤＮＡ 症等过程中均发挥重要作用［８］ 。ＡＩＭ２ 的 Ｃ 端含有两 诱导的先天免疫反应下游信号过程有了较深入的了 个相邻的寡核苷酸 ／ 寡糖结合结构域（ ｏ ｌ ｉ ｇ ｏ ｎ ｕ － 解，然而对双链 ＤＮＡ 的识别机制却知之甚少 ［３］ 。 ｃｌｅｏｔｉｄｅ／ｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ－ｂｉｎｄｉｎｇ ｄｏｍａｉｎ， ＯＢ），该结构 ２．２ ＡＩＭ２ 对细胞质双链 ＤＮＡ 的识别 域与核酸识别相关，具有这种结构特征的蛋白涉及 细胞质双链 ＤＮＡ 的蛋白质，研究人员采用了不同的 到 ＤＮＡ 复制、重组、修复及端粒保持等过程 。一 研究策略。两个研究小组使用数据库筛选的方法寻 系列研究表明，ＨＩＮ－２００ 家族成员的作用即调节细胞 找既含有 ＰＹＤ（ 可与炎性体中相关蛋白质相互作用） 凋亡，与人类癌症相关，又通过影响免疫系统而参 又含有 ＯＢ（结合核酸）的蛋白质，结果发现四种 ＨＩＮ－ 与自身免疫系统疾病 ［１０］ ，最近的一系列研究就阐明 ２００ 家族成员均符合要求，但只有其中的 ＡＩＭ２ 定位 了 ＡＩＭ２ 的这种作用 。 于细胞质（其他均定位于细胞核） ［１５，１６］ 。第三个研究小 ［９］ ［３］ 为了寻找识别 组则使用另一个搜索策略，他们一方面筛选蛋白质 组中具有核酸结合能力的蛋白质，另一方面筛选基 因组中受干扰素转录调节的基因（与免疫反应相关）， 图１ 结果有 ７ 种基因及其表达产物符合以上两方面条件， Ａ Ｉ Ｍ ２ 结构模式图 其中也包括 ＡＩＭ２，且 ＡＩＭ２ 也是唯一定位于细胞质 的蛋白质［１７］ 。这些搜索将 ＡＩＭ２ 初步锁定为细胞质 ２． ＡＩＭ２ 是细胞质双链 Ｄ Ｎ Ａ 的感应蛋白 双链 ＤＮＡ 的感应蛋白，随后的研究也证实了这个结 ２．１ 细胞质双链 ＤＮＡ 诱导的先天免疫反应 前期研 果。 究已使人们对双链 ＤＮＡ 在先天免疫中的作用有了 用双链 ＤＮＡ 处理巨噬细胞诱导炎症反应可使 一定的了解，该过程需要首先激活巨嗜细胞或单核 细胞内 ＡＩＭ２ 含量急剧增加，当使用短干扰 ＲＮＡ 将 细胞内的一种多蛋白复合物 — — 炎性体（ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅ） ＡＩＭ２沉默后炎症因子白介素－１β(ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１β, ＩＬ－１β) 才可完成 。炎性体可被多种物质如细菌细胞壁降 分泌显著减少 ［１７］ 。应用活细胞成像技术观察到带标 解产物、ＡＴＰ 以及细胞质双链 ＤＮＡ 等激活而组装成 记的细胞质双链 ＤＮＡ 可诱导带特定标签的 ＡＩＭ２ 寡 大的复合物，从而启动下游抗病原感染的信号级 聚化，这进一步说明二者密切相关。体外实验还显 联反应 ［１１］ 。炎性体由多种元件构成，其中有两种分 示，ＡＩＭ２ 可通过 ＯＢ 结构域与 ＤＮＡ 直接结合：这种 子最为重要，分别为 ＮＡＬＰ３ （ＮＡＴＣＨＴ－， ｌｅｕｃｉｎｅ－ｒｉｃｈ－ 结合与 ＤＮＡ 存在状态有关，它只结合双链 ＤＮＡ，但 ｒｅｐｅａｔ－ａｎｄ ｐｙｒｉｎ－ｄｏｍａｉｎ－ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ３）和 ＡＳＣ 不结合单链 ＤＮＡ；与ＤＮＡ长度呈正相关，双链ＤＮＡ （ａｐｏｐｔｏｓｉｓ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｓｐｅｃｋ－ｌｉｋｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ａ 越长，对 ＡＩＭ２ 激活效应越明显，诱发的免疫反应 ＣＡＲＤ），这两种蛋白质都包含 ＰＹＤ。ＮＡＬＰ３ 是一种 也越强烈；与 ＤＮＡ 来源和序列无关，无论病毒、细 感知多种病原相关和宿主来源物质的受体 ，然而 菌双链 ＤＮＡ，还是哺乳动物双链 ＤＮＡ，甚至人工合 研究却表明细胞质双链 ＤＮＡ 激活的炎性体并不依 成双链 ＤＮＡ 都可通过 ＡＩＭ２ 诱导先天免疫反应。另 赖于 ＮＡＬＰ３，而是由 ＡＳＣ 介导完成［１２］ 。ＡＳＣ 在 Ｃ 端 一项研究也证明，Ａ Ｉ Ｍ ２ 是细胞质双链 Ｄ Ｎ Ａ 激活 含有一个 ＣＡＲＤ，而在 Ｎ 端为 ＰＹＤ，这说明它可与 ｃａｓｐａｓｅ－１ 所必需，并且还发现小鼠 ＨＩＮ－２００ 家族的 ［３］ ［３］ 《生命的化学》２００９ 年 ２９ 卷 ５ 期 ● 小综述 · 685 · ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ＯＦ ＬＩＦＥ ２００９，２９（５） ＤＮＡ 诱导的先天免疫反应中的作用：双链 ＤＮＡ 释放 入细胞质后，首先与 ＡＩＭ２ 的 ＯＢ 结构域结合，从而 诱导了 ＡＩＭ２ 的寡聚化，随后 ＡＩＭ２ 的 ＰＹＤ 与 ＡＳＣ 的 ＰＹＤ 结合，诱导后者的二聚体化及炎性体的形成， ＡＳＣ 通过自身 ＣＡＲＤ 与 ｃａｓｐａｓｅ－１ 的 ＣＡＲＤ 作用而使 后者激活，从而激发先天免疫反应（图 ２） ［３］ ，这使人 们对先天免疫反应机制有了更为全面的理解。ＡＩＭ２ 在细胞质双链 ＤＮＡ 诱导的先天免疫反应中作用的阐 明还具有重要的临床价值。已发现 ＨＩＮ－２００ 家族成员 和双链 ＤＮＡ 与多种自身免疫性疾病，如关节炎、系 统性红斑狼疮等密切相关［２０］ ，因此 ＡＩＭ２ 在这些疾 病中的作用研究将为新药设计提供重要帮助。 在对 Ａ Ｉ Ｍ ２ 生理功能有了更深入理解的同时， 仍有许多问题待深入研究。细胞质双链 ＤＮＡ 除可激 活 ｃ ａ ｓ ｐ ａ ｓ ｅ － １ 外，还可激活细胞凋亡执行酶 — — ｃ ａ ｓ ｐ ａ ｓ ｅ － ３ ，因此是否也导致细胞凋亡需进一步研 究［３］。ＡＩＭ２ 在参与介导双链 ＤＮＡ 过程中，除与 ＡＳＣ 相互作用外是否还存在其他蛋白质的参与？小鼠的 ｐ２０２ 与 ｐ２１０ 在激活 ｃａｓｐａｓｅ－１ 时具有拮抗作用，然而 人类中尚未发现 ｐ２０２ 的同源蛋白，因此保持与 ＡＩＭ２ 作用的平衡机制也是需要解决的问题之一。ＡＩＭ２ 在 图２ 系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病发生过程中功能 ＡＩＭ２ 作用模式图［３］ 是否异常？这对真正临床应用具有十分重要的意义。 总之，ＡＩＭ２ 作为细胞质双链 ＤＮＡ 感应蛋白的 另一个成员 ｐ２０２ 可抑制 ｐ２１０ 的诱导效应 。 功能及初步作用分子机制的阐明对理解先天免疫系 ２．３ 细胞质双链 ＤＮＡ 与 ＡＩＭ２ 的结合激活了炎性体下 统的作用机理和相关疾病的治疗具有十分重要的意 在原本对双链 ＤＮＡ 没有反应的人胚胎肾细 义，深入研究将可能发现更多的细节，并将在临床 ［１８］ 游反应 胞株 ２９３Ｔ 内稳定表达 ＡＩＭ２、ＡＳＣ、ｃａｓｐａｓｅ－１ 和 ＩＬ－ 应用方面具有巨大潜力。 １β 后，可使该细胞拥有双链 DＮＡ 诱导的炎性体形 参 考 文 献 成［１５］ 。免疫共沉淀和 ｐｕｌｌ－ｄｏｗｎ 实验显示 ＡＩＭ２ 可与 ＡＳＣ 相互作用而发挥激活效应，其中 ＡＩＭ２ 的 ＰＹＤ 在此过程中发挥了关键性的作用，它的删除可破坏 ［ １ ］ Ｔａｋａｏｋａ Ａ ｅｔ ａｌ． Ｃｙｔｏｓｏｌｉｃ ＤＮＡ ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｒｉｇｇｅｒｉｎｇ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ． Ａｄｖ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ Ｒｅｖ， ２００８， ６０（７）： ８４７－８５７ 双链 ＤＮＡ 对 ｃａｓｐａｓｅ－１ 的激活，使用 ＡＩＭ２ ＰＹＤ 的荧 ［ ２ ］ Ｔａｋａｏｋａ Ａ ｅｔ ａｌ． ＤＡＩ （ＤＬＭ－１／ＺＢＰ１） ｉｓ ａ ｃｙｔｏｓｏｌｉｃ ＤＮＡ 光标签融合蛋白证明其可以与 ＡＳＣ 的 ＰＹＤ 直接相互 ｓｅｎｓｏｒ ａｎｄ ａｎ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｏｆ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ． Ｎａｔｕｒｅ， 作用 。ＡＩＭ２ 与 ＡＳＣ 相互作用可形成 ｐｙｒｏｐｔｏｓｏｍｅ， ２００７， ４４８（７１５２）： ５０１－５０５ ［１６］ 从而使 ＮＦ－κＢ 和 ｃａｓｐａｓｅ－１ 激活，活化的 ｃａｓｐａｓｅ－１ 可 在细胞质内将前 ＩＬ－１β 因子活化并促使其分泌[１９］，如 果该刺激信号延长可启动 ｐｙｒｏｐｔｏｓｉｓ，导致细胞的死 亡 ［１５］ 。 ３． 展望 一系列研究初步阐明了 Ａ Ｉ Ｍ ２ 在细胞质双链 ［ ３ ］ Ｓｃｈｒｏｄｅｒ Ｋ ｅｔ ａｌ． Ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｉｔｙ： ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ ＤＮＡ ｓｅｎｓｉｎｇ ｂｙ ｔｈｅ ＡＩＭ２ ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅ． Ｃｕｒｒ Ｂｉｏｌ， ２００９， １９（６）： Ｒ２６２－ Ｒ２６５ ［ ４ ］ ＤｅＹｏｕｎｇ ＫＬ ｅｔ ａｌ． Ｃｌｏｎｉｎｇ ａ ｎｏｖｅｌ ｍｅｍｂｅｒ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ－ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｇｅｎｅ ｆａｍｉｌｙ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｉｃｉｔｙ ｉｎ ａ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｍｅｌａｎｏｍａ． Ｏｎｃｏｇｅｎｅ， １９９７， １５（４）： ４５３－４５７ ［ ５ ］ Ｃｈｏｕｂｅｙ Ｄ ｅｔ ａｌ． Ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ－ 《生命的化学》２００９ 年 ２９ 卷 ５ 期 · 686 · ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ＯＦ ＬＩＦＥ ２００９，２９（５） ● Ｍｉｎｉ Ｒｅｖｉｅｗ ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ｔｈａｔ ｉｓ ｅｎｃｏｄｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ＡＩＭ２ （ａｂｓｅｎｔ ｉｎ ａｓｓｅｍｂｌｙ ｏｆ ＡＳＣ ｄｉｍｅｒｓ ｍｅｄｉａｔｉｎｇ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ ｖｉａ ｍｅｌａｎｏｍａ） ｇｅｎｅ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ２００－ｇｅｎｅ ｆａｍｉｌｙ． ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ， ２０００， ｃａｓｐａｓｅ－１ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ． Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｉｆｆｅｒ， ２００７， １４（９）： １５９０－ ４７４（１）： ３８－４２ １６０４ ［ ６ ］ Ｃｈｅｎ ＩＦ ｅｔ ａｌ． ＡＩＭ２ ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ ｈｕｍａｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｍａｍｍａｒｙ ｔｕｍｏｒ ｇｒｏｗｔｈ ｉｎ ａ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ． Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ， ２００６， ５（１）： １－７ ［ ７ ］ Ｄｉｎｇ Ｙ ｅｔ ａｌ． Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ－ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ＩＦＩＸａｌｐｈａ１ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ａｓ ａ ｎｅｇａｔｉｖｅ ｒｅｇｕｌａｔｏｒ ｏｆ ＨＤＭ２． Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ， ２００６， ２６（５）： １９７９－１９９６ ［ １ ４ ］ Ｂｅｒｇｓｂａｋｅｎ Ｔ ｅｔ ａｌ． Ｐｙｒｏｐｔｏｓｉｓ： ｈｏｓｔ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ ａｎｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ． Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ， ２００９， ７（２）： ９９－１０９ ［ １ ５ ］ Ｆｅｒｎａｎｄｅｓ－Ａｌｎｅｍｒｉ Ｔ ｅｔ ａｌ． ＡＩＭ２ ａｃｔｉｖａｔｅｓ ｔｈｅ ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅ ａｎｄ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ ｉｎ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ ＤＮＡ． Ｎａｔｕｒｅ， ２００９， ４５８（７２３７）： ５０９－５１３ ［ １ ６ ］ Ｈｏｒｎｕｎｇ Ｖ ｅｔ ａｌ． ＡＩＭ２ ｒｅｃｏｇｎｉｚｅｓ ｃｙｔｏｓｏｌｉｃ ｄｓＤＮＡ ａｎｄ ｆｏｒｍｓ ［ ８ ］ Ｃｒｅｓｓｗｅｌｌ ＫＳ ｅｔ ａｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ ｇｒｏｗｔｈ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ＨＩＮ－２００ ｆａｍｉｌｙ ｍｅｍｂｅｒ ａｎｄ ｐｕｔａｔｉｖｅ ｔｕｍｏｒ ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ， ＡＩＭ２． Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ， ２００５， ３２６ （２）： ４１７－４２４ ａ ｃａｓｐａｓｅ－１－ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅ ｗｉｔｈ ＡＳＣ． Ｎａｔｕｒｅ， ２００９， ４５８（７２３７）： ５１４－５１８ ［ １ ７ ］ Ｂürｃｋｓｔümｍｅｒ Ｔ ｅｔ ａｌ． Ａｎ ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ ｐｒｏｔｅｏｍｉｃ－ｇｅｎｏｍｉｃ ｓｃｒｅｅｎ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ ＡＩＭ２ ａｓ ａ ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ ＤＮＡ ｓｅｎｓｏｒ ｆｏｒ ｔｈｅ ［ ９ ］ Ｓｔｅｈｌｉｋ Ｃ． Ｔｈｅ ＰＹＲＩＮ ｄｏｍａｉｎ ｉｎ ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ． Ｃｕｒｒ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｐｅｐｔ Ｓｃｉ， ２００７， ８（３）： ２９３－３１０ ［ １ ０ ］ Ｃｈｏｕｂｅｙ Ｄ ｅｔ ａｌ． Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ－ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ＩＦＩ１６ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃａｎｃｅｒｓ ａｎｄ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ． Ｆｒｏｎｔ Ｂｉｏｓｃｉ， ２００８， １３： ５９８－６０８ ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅ． Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ， ２００９， １０（３）： ２６６－２７２ ［１８］ Ｒｏｂｅｒｔｓ ＴＬ ｅｔ ａｌ． ＨＩＮ－２００ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｒｅｇｕｌａｔｅ ｃａｓｐａｓｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｉｎ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｆｏｒｅｉｇｎ ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ ＤＮＡ． Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２００９， ３２３ （５９１７）： １０５７－１０６０ ［ １ ９ ］ Ｂｒｏｕｇｈ Ｄ ｅｔ ａｌ． Ｃａｓｐａｓｅ－１－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ｏｆ ｐｒｏ－ ［ １ １ ］ Ｍａｒｔｉｎｏｎ Ｆ ｅｔ ａｌ． Ｔｈｅ ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅｓ： ｇｕａｒｄｉａｎｓ ｏｆ ｔｈｅ ｂｏｄｙ． Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ， ２００９， ２７： ２２９－２６５ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１ｂｅｔａ ｉｓ ｃｙｔｏｓｏｌｉｃ ａｎｄ ｐｒｅｃｅｄｅｓ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ． Ｊ Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ ， ２００７， １２０（Ｐｔ ５）： ７７２－７８１ ［ １ ２ ］ Ｍｕｒｕｖｅ ＤＡ ｅｔ ａｌ． Ｔｈｅ ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅ ｒｅｃｏｇｎｉｚｅｓ ｃｙｔｏｓｏｌｉｃ ［ ２ ０ ］ Ｃｈｏｕｂｅｙ Ｄ ｅｔ ａｌ． Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ－ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ Ｉｆｉ２００－ｆａｍｉｌｙ ｇｅｎｅｓ ｉｎ ｍｉｃｒｏｂｉａｌ ａｎｄ ｈｏｓｔ ＤＮＡ ａｎｄ ｔｒｉｇｇｅｒｓ ａｎ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｅ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ． Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｌｅｔｔ， ２００８， １１９（１－２）： ｒｅｓｐｏｎｓｅ． Ｎａｔｕｒｅ， ２００８， ４５２（７１８３）： １０３－１０７ ３２－４１ ［ １ ３ ］ Ｆｅｒｎａｎｄｅｓ－Ａｌｎｅｍｒｉ Ｔ ｅｔ ａｌ． Ｔｈｅ ｐｙｒｏｐｔｏｓｏｍｅ： ａ ｓｕｐｒａｍｏｌｅｃｕｌａｒ AIM2: a cytoplasmic double-stranded DNA sensor of innate immune system Xiao-Qiang GUO1,2 Wen-Jie LI1 Qi-Liang XIN1 (1Department of Biochemistry, Bethune Military Medical College, Shijiazhuang 050081, China; 2 College of Life, Hebei Normal University, Shijiazhuang 050016, China) Abstract AIM2 (absent in melanoma 2), a kind of protein localized primarily in the cytoplasm, contains an N-terminal pyrin domain(PYD) and a C-terminal oligonucleotide/oligosaccharide-binding domain. When AIM2 binds the cytoplasmic doublestranded DNA (dsDNA), it can recruit another cytoplasmic protein ASC through PYD interactions and induce assembly of the inflammasome. Then caspase 1 is activated and IL-1β generates, which induces innate immune responses and even leads to pyroptosis. These researches which identify AIM2 as a cytoplasmic dsDNA sensor are useful for understanding of innate immune system and designing novel therapeutics for treatment of autoimmune diseases, such as systemic lupus erythematosus. Key words AIM2 (absent in melanoma 2); cytoplasmic double-stranded DNA; innate immune system; inflammasome