从糖的角度来认识生命.pdf

科写冷对云专２００１年３月１３日ＳＣＩＥＮＣＥ星期二电话《０１０）８２６１４５８４电子信箱ｓｃｉｅｎｃｅｎｅｗｓ３＠２６３．ｎｅｔＴＡＬＫＳ责任编辑张建成从糖的角度来认识生命一 ‘砂哗丫蛋白聚糖采访对象：中国科学院微生物所研究员金城．作为除蛋白和核酸之外的又一类重要生物大分子，人们对糖的生物学研究却远远金城，生物化学博士，中国科学院微生物研究所研究员，博士生导师，国际糖生物学学会会员。１９８７年毕业于复落后于前两者．香山科学会议两次研讨糖生物学的重要意义旦大学生物系，妇９０年于复旦大学研究生院获硕士学位，１９３年于中国科学技术大学研究生院获博士学位，１９９６一１９９７年在美国阿肯色医科大学生物化学与分子生物学系从事博士后研究。１９９７年主持创建中科院微生物．为了进行研究，张树政院士在关键时刻曾拿出了自己的积蓄垫上试剂购买款．希望将糖生物学作为新的学科增长点纳入国家生命科学长期发展的战略规划中，研究所糖生物学实验室，主要从事糖芬酶与糖基转移酶的生化与分子生物学研究。现为中科院创新工程重要学科方向“ 寡糖的结构、功能及应用” 项目首席科学家。使我们在这一新兴领域能早日参与国际竞争糖蛋白糖脂＿睿》残．、细胞外细胞膜｝１１细胞内澎糖是构成细胞的重要物质采访人：本报记者赵彦－﹁－一创． ‘日１．舀．．﹄１－￣卜﹄．性︐户 ⁝ ｜Ｊ．！﹄．１．．．月口口ｒ记者：我们知道，今天，各发达国家都在为生命科学 “ 吃偏饭”，其焦点就是以基因组学为核心来揭示生命的奥秘。作为除蛋白和核酸之外的又一类重要的生命物质，人们对糖的生物学研究却相对较冷。这几年，你一直和张树政院士一起推动糖生物学的研究。这之中支撑你们的背后动力是什么？金城：原因很简单，就是觉得 “ 作为研究搪缀合物搪链的结构与功能的糖生１１Ｕ生命研究的“ 盲区” 记者：糖生物学被介绍到国内之后，国内研究者在 “ 九五”期间主要开展了什么工作？金城：近几年国内在搪链的化学合成、半合成和结构分析方法学践经验，在中性糖链的结构测定达到先进水平，在复杂搪链和酸性搪链的结构分析方面有创新的思路。中科院微生物研究所在搪链的生物合成和代谢研究方面有了坚实的基础。如在搪链的生物合成研究中，发现乙肝病毒外壳蛋白０一糖基化是通过激活肝细胞Ｇａｌｐｌ，３ＧａｌＮＡｃＺ，３一唾液酸转移酶来合成的，推测乙肝病毒感染对肝细胞搪基化系统的激活可能在细胞的恶性转化中有非常重要的作用，为揭示乙肝病毒、肝硬化、肝癌糖类药物人们对生命过程中糖的功能的研坏大多来源于植物并使用其水浓性成分，而同时糖类化合物又是植物化学（ａｔＣｈ。衍ｄａｔｒｅＤｒｕｇ）的发展。正因为糖研究中一直被忽视的部分，这是因为参与了生命的几乎全部过程，糖类药糖类生物学意义的长期不明确和糖类物对治疗各种疾病都显示了巨大的前化合物化学研究（分离纯化，结构鉴景，知免疫系统疾病，心血管系统疾定，化学合成等）的困难。一个典型的病，神经系统疾病，感染性疾病，癌症，例子是中草药中的皂武成分（三裕、苗炎症等等。可以说，每一个糖功能的新体、或苗体生物碱的糖普化合物），皂发现都会马上引发一场药物研究的大武是许多中草药的有效成分，市场上竞赛。已有不少中草药的皂贰提取物被开发其实，糖类化合物一直是一类最作为药物或保健品，如人参总武、绞股重要的药物之一。早在公元前１６０年蓝总武、黄茂总贰、羡慕皂武、参麦液、古埃及人就记载了强心谷的使用，现地奥心血康等等，但是这些植物的皂在使用的糖类化合物药物已超过５００武提取物夭由大量结构不同的皂武分种，包括各种杭生素、核普、多糖、糖脂子组成的混合物，各个分子的含量差等，几乎用于所有疾病的治疗。但是糖别也很大，到底是哪一个或哪几个分类药物作为一个概念却是在近年糖生子在起作用？如何起作用？这些问题一物学成就的基础上被认识的，它强调直未能研究清楚。另一方面，中医药的的是作用于糖的生物过程的药物分一些特点与糖的功能特点相符合，如子，知拜尔公司近年上市的治疗糖尿中药的作用相对西药温和，需要较长病的阿卡波糖，它是一个非还原端带疗程，相对应的是糖参与的生物过程一个六元破环 “ 假糖”的四糖，类似菊的外观表现也不像涉及蛋白质和核酸萄糖水解的过渡态结构而对体内一种的过程那样快速显著；又如中药相对萄萄糖基水解酶具有极强的抑制作西药使用大的剂量和多成分的混合究同时导致了所谓糖类药物． ︐ｒ．．⁝ ｌ日门门口 ︑曰﹃Ｊｒ ︐恤．Ｊｌｒ ︑ 目︐ １：１． ︐．‘ ︑ ．砂．．．限曰ｌｔｒ甲．Ｊ刁‘ Ｊ声 ︐子夕１；．口 ︐ ⁝ ．．．夕－一‘．尸叻１曰以﹂能的阐明必将推动中草药现代化。记者：研究表明，糖链所含的信息和搪链的功能及调控的生物学基础方面开展了大量研究工作，取得量，比起核酸和蛋白分子来要大几个数量级。现今糖生物学对理解生命现象有了一些前沿性的成果或进展，一些研究已跨人世界先进水平。何帮助？中科院上海有机化学所和中科金城：搪生物学研究的显著特点是院生态环境中心是国内的搪化学研与化学、计算机科学等的紧密交叉结究基地，其总体研究水平已经缩小合。搪链结构分析、搪链合成方法学上的了与国际水平的差距，在一些方面研究，是糖生物学得以发展的基础。目还作出了国际水平的工作。如中科之间的内在联系提供了重要线索，前，新的搪链结构数据仍呈直线上升，然受到国际同行的关注；发现烟曲霉院上海有机化学研究所对植物皂试物学”应该是一个极为重要的生物学领而对搪链的功能仍知之甚少，这也是搪的合成进行了系统的研究，发展了几丁质酶在形态发生、菌丝伸长等域，而它又相对被忽略了。生物学研究远远落后于核酸和蛋白质研合成典型结构皂试的一系列方法。过程中起关键作用，并且作用方式可以说，要真正理解生命奥秘，搪生究的主要表现。搪链功能的研究是以分中科院生态环境研究中心发展了高特殊，有可能成为抗真菌药物筛选物学是一个不可或缺的领域。正是从这子生物学、细胞生物学、病理学、免疫学、区选、高立体选择性的寡糖合成新方法，的靶分子；从微生物中分离了ＣＭＰ一唾一意义讲，它并不比现在的基因组学研神经生物学、发育生物学等学科的进展并合成了一系列有重要生理作用的寡搪，液酸合成酶、唾液酸酶及多种搪昔酶，并究、蛋白组学研究的意义差。前些天，人为基础的，而搪生物学研究的进展又会如植物自卫系统激活剂六搪和香菇多搪完成了肝素酶用于低抗凝肝素抗平滑肌类基因组草图通过《科学》、《自然》发布，大大推动这些学科的发展。重复单元七搪等。这方面在近五年发表增生寡糖的制备和甘露搪昔酶制备甘露其中重要的一点是发现人类基因只有３０年代发展起来的分子生物学在对６ＣＳＩ论文０５余篇，申请专．利０３余项。寡搪的研究。其中甘露寡搪的研究获万个左右，远远低于传统上认为的１０万以核酸和蛋白质为对象的生命现象的理中科院大连化物所、化学所和上海２００年国家技术发明二等奖。发表ＳＣＩ个基因的数目。毫无疑问，３万个基因本解上已取得了巨大进展，然而对于多细有机所有专门从事糖链结构分析的实验论文８篇，申请专利４项。身所携带的信息远远不足以构成人体这胞生物中的一些高层次生命现象还不能在多搪、寡糖和搪肤的分离纯化，结另外，中科院生化细胞所、复旦大学样一个异常复杂的动态系统。因此，除了说明，比如受精、受精卵细胞的分裂增殖室，构鉴定等方面进行过大量方法学研究以医学院、大连医科大学、北京大学医学部蛋白质之外，包含着庞大信息、由基因间和有规律的细胞分化机制、分化细胞的建立并发展了一些分等单位也开展了相关研究，有着各自的用。物，相时应的是糖与其它分子的作用接控制的搪类分子在人体的构建和运转合理立体配制、组织形成机制、组织之间及应用分析工作，离分析方法．具有雄厚的理论基础和实特色研究成果出现。户值得特别指出的是糖生物学和糖相对较弱，一个糖参与的过程的发生中也应该有着举足轻重的意义，这就需的相互控制机制、多细胞生物细胞群增类药物的发展为中医中药的研究与发往往需要多位点或多靶点的共同作要糖生物学研究的介人。我的意思并不殖的控制机制等，对这些问题的说明必展提供了一个极好的机遇，这是因为用；再如中医药强调因人而异，相时应是说基因组研究意义不大了，而是想强须从细胞间的识别、调控机带认手，而细调生命现象太复杂了，需要从各下角度、胞表面密布的糖缀合物塘链的识别和调两永间有着密切的联系。一方面，糖的是个体中 “糖型”的差异很大，而基类化合物是中药的重要成分，因为中因和蛋白的差异则是很小的。（俞庵）各个层次来共同完成对生命现象的理控作用研究将是得到答案的关键。解。我国著名生物学家邹承鲁先生一直近年的研究表明，无论是在基本的强调未来的生物学将走向综合，我想意生命过程中，如受精、发生、发育、分化、记者：今年是 “ 十五 ” 计划的开局之２、２分为４、４分为８、８分为１６个细胞，不思是说需要各个领域知识的“ 整合”。神经系统、免疫系统恒态的维持方面，还年，目前两会的一个大热．东就是谈论“十但要互相结合，还必须保持合理的空间当然，随着人们研究的深人，搪生物是在疾病的发生和发展中，如炎症及自五” 计划。你们觉得国家应该在“十五” 期配置和时间进程。例如：在８一１６细胞学研究不仅对揭示生命本质有重要意身免疫疾病、老化、癌细胞异常增殖及转间在哪些方面支持糖生物学的研究？期发现有路易斯Ｘ（玩ｘ）糖抗原的表达，义，而且还对帮助人们认识疾病机制、开移、病原体感染、植物与病原菌相互作用金城：我的观点很明确，就是应该设故称为阶段专一性胚抗原，可能与桑堪记者：糖生物学概念是什么时候引到中国终于有一个研究糖的院士，并发药物有指导意义。比如，对中草药搪类等过程中都涉及糖链的参与，搪链在这立国家级的项目来整体推进我国的塘生期的致密有关。我们人类有大约４０兆－入国内的？向她推荐日本于１９９２年出版的（搪锁的研究将产生有我国特色的成果，搪类些生命和疾病过程中起特异性的识别和物学研究。目前，国际科学界对这一领域５０兆个细胞集团，每个集团的细胞相互金城：其实在搪生物学这个概念引工学（糖工程）》。可以说从那时起，化合物是中药的重要成分，糖链结构功调控的作用。极为关注。时不我待，趁这一领域研究不粘附，细胞与基质之间的相互识别和相人中国前，国内还是有人从事搪的研张树政院士心中就有一个愿望：推动甚深人，我们应该尽早加人这一领域的互作用，集团之间的相互识别、相互作究的，比如中科院上海生化所的孙搪生物学研究在中国的发展。经过一竞争，千万不能 “ 起个大早，赶个晚集 ” 。用、相互制约和调控，沿空间轴和时间册、北京阜外医院的张英珊、上海医段时间的准备和酝酿，我们从１９９３年从科学角度讲，在于糖生物学研究与轴井然有序的发展，其中的 “生物信科大学的顾天爵、东北师大的张翼开始向国家自然科学基金委员会、中核酸和蛋白的研究相比，其发展速度仍然息”只能靠含有信息量比核酸和蛋白质伸、预防医学科学院的李玉瑞等几位国科学院、国家科技部写建议，在学高很多个数量级的糖链分子来承担。因先生都是从事糖的研究几十年的老前术刊物上撰文宣传，引起了国内生物较慢，但其重要的科学意义不容忽视。记者：请您简要介绍目前糖生物学的作用三个领域。糖基化研究主要是研因此，我们建议在 “ 十五”期间开展此，搪生物学研究是阐明生命本质必不辈。我的老师张树政院士从事搪的研学家和有关部门的重视。除张树政院的研究热，点。究糖链对糖蛋白功能的影响以及如何通糖链的合成与结构分析方法学研究、糖可少的重要组成部分。究也已经４０多年了，１乡９１年她当选中士外，中科院上海有机所的惠永正先金城：搪生物学作为生物医学和生过糖基转移酶、搪营酶基因表达、活性链的生物合成与代谢调控机制及在细胞其次，还要看到搪生物学研究的特国科学院院士时，美国Ｔｕｌｎｅ大学的生和上海医科大学的陈惠黎先生也在ａ物化学交叉点的新前沿，已逐渐成为生调节来调控搪链的合成，还可通过研究分化和发育过程中的生物学作用研究，殊性。由于糖链结构的复杂性、功能的多推动国内糖研究方面做了大量工作。ｕＹ一ｅＴｈｉＬ来信祝贺，说他很高兴地看物学研究领域中的新热点，一些发达国来开发利用糖基化的细胞识别功能；细目标是逐步实现糖链合成和分析的自动样性，使糖的研究远远滞后于蛋白质和家尤其重视这一研究。美国很多著名的胞粘附分子对搪缀合物糖链的识别作用化、标准化，解决细胞学和发育生物学中核酸，搪生物学目前仍处于基础数据积大学、研究所都有优秀的研究组从事糖则是糖研究中发展最快的研究领域，不的一些基本问题，同时还应安排肿瘤治累阶段，还有很多基本的问题尚未搞清，的化学和生化的基础研究。日本于１９９１仅可阐明搪链与蛋白质间的识别和所介疗新策略的基础研究。其中糖链合成代因此对糖的研究也不能用核酸和蛋白质年实施了一项投资数百亿日元、为期巧导的生命现象，而且药物开发的市场前谢机制的研究涉及糖基化和糖在微生物研究的标准来衡量。近２０年来基因工程年的 “ 糖工程前沿计划” ，开展搪生物学景也十分看好；微生物感染大多数是由感染中的作用两个国际前沿，而搪链在和蛋白质工程研究取得了突飞猛进的进基础与应用研究。搪链介导的，因此对糖在微生物感染中细胞分化和发育过程中的生物学作用研展，而这一切的基础是从６０年代就开始目前糖生物学研究中的前沿领域是的作用的研究可阐明病原菌致病的机记者：有没有像其他领域一样，也面同行间的交流合作，为今后的研究奠定究，则涉及搪链与细胞私附分子在细胞奠定的。今天中国在蛋白质和核酸研究搪基化、细胞粘附分子（即识别搪链信制，为微生物感染疾病的治疗提供依了基础。临着经费紧张的问题？正常分化、发育和肿瘤发生、发展过程中的某些方面达到了世界先进水平，但如息分子的蛋白质）及糖在微生物感染中据。金城：在制定“ 九五”规划期间，我们要说明的是，虽然 “ 九五”期间未能的作用。这个方案既符合糖生物学的国果没有国家的持续支持，没有中国生物曾向有关部门递交了多份建议，但最终争取到大项目，但有关部门仍对糖生物际发展趋势，又体现了我们的基础和特学家在过去２０多年的艰苦努力，要取得未能将糖生物学立项。现在回过头去看，学研究给予了足够的重视，以多种渠道色，同时也顺应了在人口与健康主题方如此成就也是难以想像的。进行了资助。这对于开始研究一个全新搪生物学是一个新兴的学科，我们主要原因在于当时国内搪生物学研究的面的国家需求。基础差，国内相关研究单位彼此之间又领域时显得尤为关键，因为资助新领域记者：作为一个建议者，你认为 “十是否应该等国际上取得重大突破时才介缺乏交流合作，因此组织大项目的条件往往有很大的风险。五”期间糖生物学研究应该采取哪些措人、再去跟踪仿制呢？还是现在就加人？还不成熟。以我所在的单位为例，虽然张总的说来，有关部门都努力扶持糖施呢？是等我们有非常强的实力后国家再加大树政院士领导的研究小组早在８０年代生物学研究，但由于没有大项目的支撑，金城：首先，对糖生物学的研究必须投人呢？还是现在就采取措施增强我们给予足够重视，将糖生物学研究列为 “ 十在该领域的竞争力？这些问题的答案，我就发现了糖基化对糖蛋白构象的影响，资助强度不够，研究工作的开展非常困张树政院士的为国际领先，但主要工作还是进行微生难。比如在最困难的时候，五”生命科学研究规划，这是提高中国在想是不言而喻的。物糖昔酶的研究，与真正意义的搪生物博士生甚至没有经费购买试剂，她不得生命科学研究领域的整体水平至关重要因此我们希望“ 十五” 规划中应体现学还是有差距的。因此我们当时提出的不拿出自己的２万元积蓄先垫上。可以的。２１世纪生命科学研究将由单细胞的搪生物学研究内容，将搪生物学作为新的研究计划也缺乏说服力和竞争力，未获说这几年我们国内从事搪生物学研究的基本生命现象的认识转向多细胞生物的学科增长点纳人国家生命科学长期发展批准当在情理之中。但我们并没有灰心，人是 “ 卧薪尝胆” ，但我们的艰苦努力也高层次生命现象的解释。原核单细胞大的战略规划中，使我们在这一新兴领域早而是积极开展研究工作，加强了国内外用成绩得到了回报。 “ 十五” 如何创新第一位“ 糖” 院士三大研究热点急需经费资助肠杆菌１分为２、２分为４、４分为８．二日参与国际竞争，为国家奉献出更多的创 …，在对数生长期几个小时就可达到细胞新成果，使中国在生命本质的探索和人口数１０一１０ ’／ｍｌ；而一个受精卵１分为与健康事业方面作出更大的贡献。作为糖生物学研觉对象的糖，早在香山会议关注病。这是科学家第一次确证体内的糖结合蛋白与寡糖之间的识别作用。更令人吃惊的是，在肺癌和大肠癌细胞表面也存在ｓｅｘ。这一革命性的进Ｌ有色。展，导致了糖工程的兴起，引发了一１９９０年１１月，三个研究小组同时场制备抗炎和抗癌药物的大竞赛。许发现了血管内皮细胞一白细胞钻附分多以糖命名的药厂雨后春笋般应运而子１（ＥＬＡＭ一１），后改称Ｅ选择蛋生，如Ｇｅｎｅｅｃｔｈ公司和Ｇｌｙｃｏｍｅｄ公司白（Ｅ一ｓｅｌｅｃｄｎ），它能识别白细胞表就签仃了１５０万美元的抗炎药物生产面的５１习ｙｌＬｅｉｓＸ（ｗｓＬｅｘ，一种血型抗合同。美籍华裔科学家王启辉在这场原）四聚糖。当组织受损或感染时，竞赛中表现突出。他首先用酶法合成白细胞钻附于内皮细胞，沿血管壁滚了ＳＬｅｘ，当时该四糖的推其价格为每动．并穿过血管壁进入受损组织杀死千克２０亿美元，经他合成后，价格降入侵病原物，但过多的白细胞聚集，低了３一４个数童级，目前已由Ｃｙｔｄ则会引起炎症及类风湿等自身免疫疾公司生产。（张树政）更好地认识糖链一个世纪前就已为人们所认识，但科学家对它的研究，却远远滞后于时蛋白质和核酸的研究。在很长时期内，糖仅是作为生物体内的能量和结构物质被认识定糖链结构的技术得以建立，揭示出的。６０年代，科学家发现细胞表面密糖链惊人的多样性和复杂性。比如，布着糖级合物的糖链，于是推测它们是由４个核替酸组成的寡核普酸，可能细胞间识别的信息分子，但当时要想从的序列仅有２４种；而由４个己糖组成分子水平来阐明其功能，还有待糖链结的寡糖链，可能的序列则多达３万多构分析方法的建立。此后三次革命性的种。正是由于糖链结构的复杂性，使进展，大大推动了糖的研究，也改变了其可能包含的信息量比核酸和蛋白质人们对糖的认识。大了几个数量级。８０年代末出现的第第一次革命开始于７０年代，多种二次革命，以合成糖链的糖基转移酶运用高精密仪器的化学浏定法以及巧的克隆成功、糖链多样性的由来得以妙而精确的用内切和外切糖替酶类测解释为标志。但这仍无助于揭示其功记者：香山科学会议作为一个高层次、小规模的常设性学术论坛，在我国科技界很有影响，其会议主题的科学前沿性、前瞻性很是突出。据说，糖生物学两度被遴选为会议主题，请介绍一下具体情况。金城：对，香山科学会议组织者对科学发展方向的把握很是敏锐，我们申请会议时得到批准很是顺利。的重大意义、如何在中国更好地开展搪的研究进行了深人的研讨。仅隔一年，由张树政院士、惠永正研究员、Ｔｏｍｏｙａｏｇａｗａ教授及ＡｌａｎＤ．Ｅ阮ｉｎ教授一起主持了国际性的主题为 “ 糖缀合物与人类健康”的第１２次香山科学会议，当时有２１位来自欧、美、日的著名糖生物学家和搪化学家参加会议，与国内同行进行了交流和探讨。在会上 “ 国际糖ＧＯ）”主席和几位１９９８年，由张树政院士和陈惠黎、缀合物研究组织（Ｉ朱正美两位教授一起主持了主题为 “ 塘代表还表达了在今后几年内在中国举办生物学与搪工程的前景”的第１３次香一次国际糖缀合物会议的愿望。可以０山科学会议，会上来自国内各单位从事说，这两次香山会议的举行极大地推动搪研究的生物学家、化学家及从事蛋白了国内外同行在该领域的交流与合作，质、核酸研究的科学家，就开展糖研究产生了很有积极的影响。